Abstract
Oggi si ritiene sempre più importante che le terapie contro il cancro siano personalizzate, cioè pensate su misura per ogni paziente, con l’obiettivo di anticipare le possibili resistenze ai trattamenti standard e proporre soluzioni innovative basate sulle caratteristiche specifiche del tumore, come la sua struttura, il profilo genetico, epigenetico e metabolico. Il progetto CORRECT vuole ampliare le opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti oncologici, studiando per la prima volta come i cambiamenti del metabolismo cellulare — in particolare l’inibizione di un enzima chiamato Complesso I, coinvolto nella respirazione mitocondriale — possano influenzare l’epigenetica delle cellule tumorali. Il Complesso I è già considerato un possibile bersaglio per trattare i tumori, ma la sua sola inibizione nel tempo non basta ad eliminare completamente le cellule tumorali. Queste ultime, infatti, trovano modi per adattarsi e sopravvivere. Per questo motivo, CORRECT sta esplorando terapie combinate che possano colpire contemporaneamente più punti deboli delle cellule tumorali. Un’area ancora poco studiata riguarda il ruolo degli enzimi TET - diossigenasi dipendenti da Fe (II) e α-chetoglutarato (α-KG) che richiedono ossigeno molecolare per convertire la 5-metilcitosina in 5-idrossimetilcitosina, in un processo attivo che supporta la demetilazione del DNA, mantenendo la stabilità epigenomica e regolando l’espressione genica. Nei tumori solidi, il ruolo e la regolazione delle TET sono ancora poco esplorati. Lo studio CORRECT si concentra su due tipi di tumore (il carcinoma ovarico sieroso di alto grado e il tumore del colon-retto), applicando un approccio multidisciplinare garantito dal coinvolgimento di tre unità (UNIBO, UNIPV e UNIPD), combinando editing genomico, studi epigenetici, modelli cellulari 3D, analisi omiche, modelli in vivo e data mining di tumori umani. L’obiettivo è dimostrare che l’inibizione del CI nel cancro potenzia l’attività delle TET, portando a una demetilazione globale del DNA che, a sua volta, induce una riprogrammazione trascrittomica in grado di compensare il deficit di CI e, infine, sostenere la crescita tumorale. Il risultato finale atteso è che il bersagliamento simultaneo degli enzimi TET e del Complesso I possa impedire alle cellule tumorali di adattarsi e renderne più efficace l’eliminazione. In sintesi, CORRECT cerca nuove strade per migliorare le cure contro il cancro, sfruttando le debolezze nascoste nel metabolismo e nell’epigenetica delle cellule tumorali.
Risultati raggiunti
Negli ultimi anni, la ricerca oncologica ha individuato nei mitocondri, le “centrali energetiche” delle cellule, un bersaglio promettente per sviluppare nuove terapie anticancro. In particolare, il Complesso I della catena respiratoria mitocondriale, un enzima chiave per la produzione di energia, si è rivelato un obiettivo terapeutico efficace in diversi tumori solidi. Tuttavia, sebbene il blocco di questo complesso rallenti la crescita tumorale, le cellule cancerose sono in grado di attivare meccanismi adattativi che nel tempo permettono la malattia di continuare a progredire. Il progetto CORRECT nasce proprio per comprendere e superare questi meccanismi di adattamento. L’ipotesi era che l’inibizione del Complesso I porta alle modificazioni epigenetiche, ovvero dei processi che controllano l’attivazione o lo spegnimento dei geni senza modificare la sequenza del DNA che sono regolati da enzima TET2. I risultati del progetto hanno confermato questa ipotesi nei tumori del cancro ovarico. Di specifico, il progetto ha raggiunto seguenti traguardi significativi: (I) Sono stati sviluppati modelli cellulari avanzati di tumore ovarico in cui il Complesso I è inattivato, insieme a modelli in cui l’attività di TET2 è ridotta o, al contrario, aumentata. Questi modelli hanno permesso di dimostrare che la perdita del CI induce una marcata demetilazione del DNA, strettamente associata all’attività di TET2. (II) Sono stati sviluppati strumenti bioinformatici avanzati per analizzare grandi quantità di dati molecolari, creando una base solida per future applicazioni precliniche. (III) E’ stato osservato che la riduzione di TET2 rende le cellule tumorali leggermente meno proliferative, confermando il suo ruolo nel sostenere la sopravvivenza delle cellule in condizioni di stress metabolico, anche se non si è osservata una dipendenza assoluta. Un risultato particolarmente rilevante è che i cambiamenti epigenetici indotti dalla perdita del Complesso I sono reversibili: ripristinando la funzione del CI, il profilo di metilazione del DNA torna simile a quello iniziale. Questo rafforza l’idea di un legame causale diretto tra metabolismo mitocondriale ed epigenetica. Grazie a sofisticate analisi integrate di tipo “multi-omico” (che combinano dati genetici, epigenetici e trascrittomici), il progetto ha inoltre identificato specifici geni regolati da TET2, che emergono come possibili mediatori dei cambiamenti indotti dalla disfunzione del CI e rappresentano candidati importanti sia come biomarcatori che come potenziali bersagli terapeutici. Nel complesso, il progetto CORRECT ha chiarito un nuovo meccanismo attraverso cui le cellule tumorali si adattano allo stress metabolico: la riorganizzazione epigenetica mediata da TET2. Queste scoperte aprono nuove prospettive terapeutiche, suggerendo che la combinazione di farmaci capaci di colpire sia il metabolismo mitocondriale sia i regolatori epigenetici potrebbe migliorare l’efficacia dei trattamenti oncologici e contribuire allo sviluppo di strategie più personalizzate per i pazienti.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Ivana Kurelac
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 238.163,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 97.993,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
30/11/2023
Data di fine:
28/02/2026
