Abstract
Il carcinoma sieroso di alto grado dell’ovaio (HGSOC) è il più frequente tra i tumori ovarici. La sua elevata letalità deriva da una diagnosi tardiva e da una scarsa risposta alle terapie. È evidente quindi la necessità di una comprensione più approfondita della malattia. Tra le alterazioni genetiche identificate per l’HGSOC, la nostra analisi su un dataset TCGA di SOC ha mostrato che il gene codificante per la proteina ribosomiale L8 (RPL8) è frequentemente amplificato (27%), in modo simile a CMYC (30%). L'espressione dell’mRNA di RPL8 e CMYC correla con l’amplificazione genetica. Frequentemente, CMYC, RPL8 e miRNA-6850, localizzato nell’introne 1 di RPL8, risultano co-amplificati, probabilmente perché tutti localizzati nella stessa regione cromosomica. RPL8 è una componente strutturale dei ribosomi, nanomacchine ubiquitarie essenziali per la sintesi proteica, le cui alterazioni qualitative e quantitative sono state associate al cancro. Inoltre, RPL8 svolge anche funzioni indipendenti dal ribosoma: è noto che interagisce con il segnale NF-κB, fondamentale nello sviluppo di numerosi tipi di tumore, incluso quello ovarico. I nostri dati preliminari indicano che l’alterazione del numero di copie di RPL8 può giocare un ruolo nell’HGSOC, poiché è associata a un’espressione proteica aumentata di RPL8, determinando una maggiore crescita cellulare, un potenziale clonogenico elevato e alterazioni nelle capacità adesive e invasive. Queste caratteristiche sembrano essere mediate sia da alterazioni correlate al ribosoma che indipendenti da esso. Inoltre, miRNA-6850-5p, codificato da miRNA-6850, è altamente espresso nell’HGSOC, ma non in altri tipi di tumore ovarico, e i suoi livelli sierici sono stati correlati a una prognosi più sfavorevole, fatto non sorprendente dato che tra i suoi target predetti vi sono diversi mediatori della tumorigenesi. L’obiettivo principale di questo progetto è svelare i meccanismi molecolari che collegano l’amplificazione genetica di RPL8 al tumore ovarico, siano essi legati alle funzioni ribosomiali o extra-ribosomiali di RPL8, al miRNA-6850, o a una combinazione di questi meccanismi. Intendiamo definire il contributo dell’amplificazione di RPL8 allo sviluppo dell’HGSOC in relazione a: 1) la sua funzione nota associata al ribosoma/traduzione, 2) le sue funzioni extra-ribosomiali e 3) l’espressione del miR6850, localizzato all’interno di RPL8. A tal fine, svilupperemo diversi modelli cellulari di amplificazione di RPL8 nell’HGSOC, che verranno utilizzati per studiare gli effetti dell’amplificazione di RPL8 a livello molecolare e cellulare, identificando target specifici attivati a valle dell’amplificazione di RPL8. Il nostro approccio combinerà biologia cellulare e tecnologie NGS per identificare target molecolari specifici a livello trascrizionale, post-trascrizionale e traduzionale, la cui funzione può essere alterata nel tumore ovarico con iperespressione di RPL8. Inoltre, proponiamo la progettazione in silico di un oligonucleotide antisenso (ASO) in grado di ridurre il numero di copie di RPL8 o di miRNA-6850 nella cellula. Il completamento del nostro progetto porterà a una migliore comprensione dei meccanismi alla base dell’HGSOC, aprendo la strada a futuri progressi nella clinica del tumore ovarico, con diagnosi più tempestive e un arsenale terapeutico più ampio.
Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Marianna Penzo
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 237.728,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 164.953,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
30/11/2023
Data di fine:
28/02/2026
