Abstract
Fattori che agiscono nel periodo perinatale possono determinare cambiamenti permanenti nel feto, che inizialmente gli consentono di superare la criticità, e sopravvivere nel breve termine, ma che possono predisporlo allo sviluppo di patologie durante la vita adulta. L’esposizione a stress perinatale è stata associata ad un ampio spettro di alterazioni a lungo termine della salute della prole, tra cui lo sviluppo di insonnia nell’individuo adulto. Alla luce dell’elevata prevalenza dei disturbi del sonno nella popolazione generale, risulta di particolare interesse indagare se le alterazioni del fenotipo ipnico possano essere poste in relazione con l’esposizione a stress perinatale. Tra i numerosi fattori di stress perinatale rivestono un ruolo importante le alterazioni del ciclo veglia-sonno che affliggono le madri durante la gravidanza e nel periodo immediatamente successivo al parto. La National Sleep Foundation ha riportato che l’84% delle donne sviluppa insonnia durante la gravidanza e il post-parto. Il link tra riduzione del sonno materno e sviluppo di disordini del sonno nella prole in età adulta potrebbe essere rappresentato da una riprogrammazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale (HPA), dovuta a modificazioni epigenetiche operanti a livello ippocampale. La sovraesposizione del feto al cortisolo materno potrebbe determinare una sotto-espressione cronica dei recettori ippocampali per i gluco- e mineralcorticoidi con una riduzione dell’inibizione a feedback che l’ippocampo normalmente esercita sulla risposta ormonale allo stress e un’iperattivazione cronica dell’attività dell’asse HPA, con aumento dei corticosteroidi, in grado di indurre un aumento della veglia e una riduzione del sonno. Alla luce di queste premesse, questo progetto si è posto l’obiettivo di studiare, in un modello murino, gli effetti della frammentazione del sonno materno durante la gravidanza sulla salute dell’individuo in età adulta, indagando nello specifico lo sviluppo di disordini del sonno e disturbi respiratori sonno-correlati e di concerto, approfondendo, altri aspetti come: - i meccanismi molecolari alla base delle alterazioni ipniche osservate; - la presenza di alterazioni comportamentali come disturbi della memoria e ansia-correlati e - lo sviluppo di neuroinfiammazione. Particolare attenzione è stata, inoltre, posta ad eventuali differenze di genere negli effetti esercitati dallo stress perinatale sulla salute dell’adulto. Inoltre, la persistenza transgenerazionale delle alterazioni osservate è stata presa in considerazione, alla luce del dato secondo cui le modificazioni epigenetiche possano essere trasmesse e fissarsi da una generazione a quella successiva.
Risultati raggiunti
Il gruppo di ricerca che ha reso possibile la realizzazione del progetto ha condotto esperimenti di ricerca di base finalizzati a indagare, nel modello murino, gli effetti dello stress perinatale, in particolare della frammentazione del sonno materno durante la gravidanza, sulla salute della prole in età adulta. Gli esperimenti sono stati completati con successo, consentendo l’acquisizione dei segnali biologici necessari per discriminare gli stati di veglia e di sonno (NREMS o sonno senza movimenti oculari rapidi e REMS, o sonno con movimenti oculari rapidi), nonché per valutare le variabili ventilatorie durante il sonno, in un totale di 62 animali. Gli stessi animali sono stati sottoposti a una batteria completa di test comportamentali volti a valutare lo sviluppo di un comportamento ansioso, la memoria di lavoro spaziale, l’attività locomotoria in generale, la memoria episodica e la sensibilità al dolore. Inoltre, è stata valutata la reattività allo stress mediante la raccolta di campioni di sangue per il dosaggio dei corticosteroidi plasmatici. Sono stati analizzati campioni di tessuto cerebrale per valutare i profili neuroinfiammatori e la presenza di modificazioni epigenetiche nei geni coinvolti nella risposta allo stress perinatale come il gene codificante per il recettore dei glucocorticoidi NR3C1, FKBP5 (co-chaperone in grado di modulare l’attività dei recettori per i glucocorticoidi) e BDNF (promotore di plasticità e resilienza). I risultati attualmente disponibili rappresentano esclusivamente il frutto di analisi preliminari ottenute su una parte del campione sperimentale. Le attività di elaborazione dei risultati e approfondimento dei meccanismi molecolari coinvolti sono tuttora in fase di svolgimento. In particolare, il fenotipo respiratorio sonno-associato e la presenza di alterazioni cognitivo-comportamentali sono già stati in parte analizzati. La valutazione del fenotipo respiratorio durante il ciclo veglia-sonno è stata ottenuta registrando l’attività respiratoria per 8 ore all’interno di un apparato per pletismografia corporea totale. È stata valutata la frequenza delle apnee durante il sonno e alcuni dei principali parametri ventilatori (ventilazione/minuto, periodo ventilatorio e volume corrente). I dati preliminari indicano che la frequenza delle apnee nelle femmine nate da madri sottoposte a frammentazione del sonno in gravidanza non aumenta in modo significativo durante il sonno totale e nella fase NREMS, mentre si osserva una riduzione durante la fase REMS. L’analisi dei dati relativi al fenotipo respiratorio nella prole di sesso maschile è attualmente in corso. Gli stessi animali sono stati sottoposti a test comportamentali per memoria, funzioni cognitive e sensibilità dolorifica. Il test Y-maze, utilizzato per valutare la memoria di lavoro spaziale, ha evidenziato un effetto significativo della frammentazione del sonno materno sulla prole, con una riduzione della percentuale di alternanza spontanea rispetto ai controlli, senza tuttavia svelare differenze legate al sesso. Inoltre, sia i maschi sia le femmine nati/e da madri esposte a frammentazione del sonno materno hanno mostrato una riduzione significativa della sensibilità dolorifica rispetto ai gruppi di controllo. Tali risultati suggeriscono che la frammentazione del sonno materno in gravidanza possa influenzare il neuro-sviluppo della prole, determinando alterazioni delle funzioni cognitive e riduzione della sensibilità dolorifica in età adulta, associate a marginali variazioni del fenotipo respiratorio durante il sonno. L’analisi di altri parametri fenotipici potrà contribuire ad una miglior comprensione degli effetti a lungo termine di questo fattore di stress perinatale. In conclusione, la tutela della salute mentale delle madri durante la gravidanza dovrebbe diventare una priorità a livello mondiale. L'esposizione allo stress durante la gravidanza rappresenta, infatti, un grosso problema non solo per le madri, ma anche per la salute dei bambini a lungo termine. I miglioramenti nella comprensione dei meccanismi biochimici e molecolari in gioco nella programmazione fetale renderebbero possibile l'identificazione di biomarcatori per individuare i neonati ad alto rischio di malattie dell'adulto, portando allo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche. Il progetto è stato presentato in diversi contesti congressuali internazionali e nazionali. In particolare, è stato presentato al 27° congresso della European Sleep Research Society (ESRS), tenutosi a Siviglia dal 24 al 27 settembre 2024, nell’ambito del simposio dal titolo “Maternal stress during pregnancy may shape the rest of our life”, con una presentazione dal titolo “Long-term effects of perinatal stress exposure on adult health in animal models”. Il progetto è stato inoltre presentato in un simposio del congresso dell’Associazione Italiana di Medicina del Sonno (AIMS) svoltosi a Tirrenia dal 29 novembre al 1° dicembre 2024, con una comunicazione dal titolo “Conseguenze a lungo termine dell’esposizione perinatale a stress sulla salute dell’adulto: novità dalla ricerca di base”.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Viviana Carmen Lo Martire
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie
Coordinatore:
Università Telematica GUGLIELMO MARCONI(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 76.830,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
05/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
