Abstract
Background e razionale Le varianti patogenetiche germinali del gene PTEN causano uno spettro di condizioni multisistemiche che prendono collettivamente il nome di sindrome amartomatosa tumorale PTEN-associata (PTEN Hamartoma Tumor Syndrome-PHTS) e sono caratterizzate principalmente da macrocefalia, predisposizione ad amartomi multipli e tumori maligni e a distrurbi dello spettro autistico. Gli studi su modelli sperimentali hanno dimostrato che PTEN è un gene oncosoppressore "aploinsufficiente", tuttavia, i meccanismi patogenetici che determinano le manifestazioni cliniche nei portatori di varianti patogenetiche del gene PTEN rimangono in gran parte elusivi. Obiettivi Ottenere informazioni sui meccanismi con cui i difetti del gene PTEN determinano le manifestazioni cliniche nei pazienti con PHTS. Metodi e risultati attesi Pazienti portatori di varianti germinali di PTEN saranno arruolati presso le tre unità di ricerca del progetto: Università di Bologna, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Università di Bari. Dopo approfondita caratterizzazione clinica e genetica, cellule normali dei portatori di varianti PTEN saranno sottoposte allo studio dell’espressione genica globale, della valutazione del metabolismo bioenergetico e delle vie proliferative. Mediante analisi integrata dei risultati si intende identificare meccanismi patogenetici comuni e/o alterazioni associate a specifici fenotipi o genotipi, che potrebbero contribuire a spiegare la variabilità fenotipica. Si eseguirà inoltre caratterizzazione molecolare dei tumori insorti nei pazienti per chiarire gli eventi molecolari coinvolti nella carcinogenesi indotta da mutazioni PTEN. Verrà infine studiato in vitro, nelle cellule dei pazienti arruolati, l'effetto delle statine, noti regolatori dell'espressione di PTEN, nel ripristino delle funzioni cellulari deregolate.
Risultati raggiunti
Significato e obiettivi del progetto Alcune persone nascono con alterazioni ereditarie del gene PTEN, un gene importante perché aiuta a controllare la crescita delle cellule e a prevenire lo sviluppo di tumori. Quando questo gene non funziona correttamente, può dare origine a una condizione chiamata sindrome amartomatosa tumorale associata a PTEN (PHTS). Questa sindrome può manifestarsi in modi diversi, ma tra le manifestazioni più frequenti c’è la macrocrania (testa di dimensioni maggiori della media), la formazione di amartomi (masserelle benigne) e un maggiore rischio di tumori maligni; inoltre, in alcuni casi, vi sono disturbi dello spettro autistico. Anche se sappiamo che il gene PTEN ha un ruolo “protettivo” contro i tumori, non è ancora chiaro perché le persone che hanno una sua alterazione presentino manifestazioni così diverse tra loro. Il progetto E-PAD si proponeva di capire meglio come le alterazioni del gene PTEN causano le diverse manifestazioni osservate nei pazienti, con l’obiettivo finale di migliorare la diagnosi, la prevenzione e le future terapie.Risultati raggiunti
Sono stati coinvolti 31 pazienti (adulti e bambini) con varianti del gene PTEN, seguiti dalle strutture di Genetica Medica di tre università italiane (Bologna, Roma e Bari). Dai partecipanti sono stati raccolti diversi tipi di campioni, tra cui sangue e piccoli prelievi di cute, per studiare nelle relative cellule: • quali geni risultano più o meno attivi, • come funziona il metabolismo energetico delle cellule, • quali meccanismi regolano la crescita cellulare. Inoltre, i tumori sviluppati da alcuni pazienti sono stati analizzati per capire meglio i processi che portano alla loro formazione. Gli studi condotti sui campioni hanno mostrato che: • il gene PTEN risulta generalmente meno espresso (cioè meno attivo), come atteso; • i pazienti con alterazioni di PTEN non sono tutti uguali: esistono diversi “profili biologici”, che potrebbero spiegare perché le manifestazioni della malattia variano da persona a persona; • alcune vie cellulari, in particolare quelle coinvolte nel sistema immunitario e nella crescita delle cellule, risultano più attive del normale; • in alcune cellule si osservano cambiamenti nel metabolismo, soprattutto di quello lipidico; • Sono emersi indizi sulle differenze tra tessuti sani e tessuti anomali dello stesso individuo, che meritano ulteriori approfondimenti. Questo studio, in sintesi, ha iniziato a identificare meccanismi comuni e differenze specifiche tra i pazienti, contribuendo a spiegare perché la malattia si presenta in modi così diversi. Queste nuove conoscenze rappresentano un passo fondamentale verso: • strategie di prevenzione più mirate, • diagnosi più precise, • sviluppo di terapie personalizzate per le persone con alterazioni del gene PTEN.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Daniela Turchetti
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 196.061,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 72.634,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
28/09/2023
Data di fine:
28/02/2026
