Abstract
Il progetto di ricerca proposto mira a indagare i meccanismi patogenetici responsabili della neurodegenerazione e della demenza in modelli murini transgenici, influenzati da trattamenti anticancro, terapie cellulari immunologiche e specifiche proteine virali. Diversi studi recenti hanno evidenziato che malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson, sono significativamente più comuni in pazienti con difetti genetici specifici, in particolare quelli coinvolti nei disturbi da accumulo lisosomiale. Inoltre, effetti neurodegenerativi sono stati osservati in pazienti sottoposti a chemioterapia o immunoterapie per tumori, e in quelli affetti da malattie virali come HIV e COVID-19. Il progetto, in particolare, si propone di investigare come l'interazione tra difetti genetici e trattamenti anticancro o particelle virali possa portare a danni neurologici previsti e/o più gravi in modelli di topi knock-out. Attraverso l'uso di modelli murini, verranno valutati gli effetti delle terapie attraverso saggi comportamentali, analisi funzionali, immunoistologia e strumenti molecolari, inclusi la trascrittomica e la metabolomica. I risultati attesi includono l'identificazione di nuovi meccanismi patogenetici associati a disturbi neurodegenerativi indotti da trattamenti oncologici, il contributo di HIV e SARS-CoV-2 alla neurodegenerazione, e il ruolo della chemioterapia e dell'immunoterapia cellulare nei difetti cognitivi. Questi risultati potrebbero portare a test genetici per identificare pazienti a rischio di effetti neurologici severi, permettendo di adottare regimi terapeutici alternativi o trattamenti profilattici innovativi. Inoltre, l'uso di nanobody per l'inibizione diretta delle particelle virali rappresenta un approccio terapeutico promettente per affrontare i danni neurologici indotti. Ad oggi abbiamo evidenza che l’esposizione a componenti virali di HIV aumenta significativamente lo sviluppo di difetti neurologici negli animali da esperimento e sono in corso ulteriori esperimenti per definire il ruolo di farmaci antiblastici e della tempesta citochinica indotta dalle terapie cellulari.
Risultati raggiunti
HIV, genetica e neurodegenerazione: cosa abbiamo scoperto. Il progetto PRIN 2022, coordinato dall'Università di Bologna (Prof. Pier Paolo Piccaluga) in collaborazione con l'Università di Verona (Prof. Davide Gibellini), ha indagato come l'infezione da HIV possa favorire due gravi conseguenze a lungo termine: la comparsa di linfomi e l'insorgenza di malattie neurodegenerative simili al Parkinson, specialmente in persone geneticamente predisposte. Il legame tra HIV e i linfomi: L'Unità di Bologna ha analizzato il tessuto tumorale di 29 pazienti con linfoma di Burkitt, confrontando casi associati a HIV con casi non correlati al virus. È stata identificata una "firma genetica" di 70 geni capace di distinguere i tumori HIV-correlati, fornendo la prima prova computazionale che la proteina virale Tat di HIV altera direttamente l'attività di geni chiave nelle cellule tumorali, in particolare quelli coinvolti nella risposta immunitaria antivirale. Questo risultato è stato poi confermato sperimentalmente esponendo linee cellulari di linfoma alla proteina Tat in laboratorio, che ha riprodotto lo stesso pattern di alterazioni osservato nei pazienti. Un secondo filone di ricerca ha riguardato il metabolismo dei grassi (lipidi) in oltre 250 casi di linfoma a cellule B: è emerso che i linfomi presentano un'alterazione specifica di questo metabolismo, e che un farmaco già in uso per il colesterolo, la simvastatina, è in grado di ridurre la crescita tumorale sia in provetta sia in modelli animali, aprendo la strada a un possibile riutilizzo di questo farmaco economico e sicuro contro il linfoma di Burkitt e nei linfomi aggressivi HIV correlati. Infine, uno studio clinico condotto su 15 pazienti africani (Kenya e Botswana) con linfoma HIV-correlato ha dimostrato che, nei pazienti con infezione ben controllata dalla terapia antiretrovirale, la chemioterapia standard non comporta un rischio di tossicità neurologica superiore a quello osservato nei pazienti senza HIV, un dato importante per orientare in sicurezza le scelte terapeutiche, incluso l'eventuale uso di CAR-T. Il legame tra HIV e il Parkinson: L'Unità di Verona ha invece studiato, su modelli murini geneticamente modificati, come due proteine del virus HIV (Tat e gp120) possano danneggiare i neuroni della dopamina, quelli che degenerano nella malattia di Parkinson. I topi utilizzati portavano mutazioni umane rilevanti per il Parkinson, tra cui quella del gene GBA1, il più importante fattore di rischio genetico conosciuto per questa malattia. I risultati mostrano che entrambe le proteine virali inducono sintomi simili al Parkinson (rigidità, difficoltà di movimento, alterazioni comportamentali), ma l'effetto è molto più marcato nei topi portatori della mutazione GBA1, che presentano anche una perdita più estesa di fibre nervose dopaminergiche e un'attivazione più forte di risposte infiammatorie a livello cerebrale. In pratica, lo studio dimostra che la vulnerabilità genetica individuale amplifica il danno provocato dalle proteine virali persistenti nel cervello, un meccanismo che potrebbe spiegare perché alcune persone con HIV sviluppano disturbi neurocognitivi più gravi di altre. Un adattamento intelligente del progetto: durante lo svolgimento della ricerca, alcune attività inizialmente previste (test su modelli murini con CAR-T e chemioterapici, uso di anticorpi "nanobody") sono state ridimensionate o sostituite, sulla base di nuove evidenze scientifiche e di limiti tecnici dei modelli disponibili, per concentrare le risorse su analisi di maggiore impatto traslazionale, come lo studio del microbiota intestinale in relazione al cervello (asse intestino-cervello). I numeri del progetto Pubblicazioni (2023-2026): 28 lavori scientifici pubblicati Manoscritti sottomessi: 12 articoli originali sottomessi al momento della chiusura Prospettive future: i risultati aprono la strada a possibili sperimentazioni cliniche: da un lato l'uso di farmaci mirati contro i geni identificati nel linfoma HIV-correlato, dall'altro l'approfondimento dei meccanismi molecolari della neurodegenerazione, anche in altri modelli come la demenza frontotemporale, attualmente in fase di studio a Verona. Il gruppo di ricerca sta inoltre preparando nuove richieste di finanziamento verso enti come AIRC, Horizon Europe e la Fondazione Bill & Melinda Gates per estendere questi studi in Africa sub-sahariana.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Pier Paolo Piccaluga
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 139.620,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 72.000,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
16/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
