Abstract
Il ritmo circadiano regola le principali funzioni fisiologiche, dalla secrezione endocrina al metabolismo energetico, dai cicli sonno-veglia all’attività cardiovascolare. Esso è controllato da ormoni sistemici rilasciati con un andamento giorno/notte per sincronizzare l’orologio molecolare a livello tissutale. Infatti, una larga parte del trascrittoma cellulare sembra essere sotto il controllo circadiano. Inoltre, l’alterazione dei ritmi circadiani sembra favorire lo sviluppo di patologie, incluso il cancro. E’ stato dimostrato le oscillazioni circadiane possono essere conservati in linee cellulari; inoltre, un trattamento pulsatile con ormoni regolatori, come i glucocorticoidi, può sincronizzare le oscillazioni dell’espressione genica in cellule in coltura seguendo un ritmo circadiano. Oltre ai segnali endocrini, esistono evidenze preliminari che l’orologio molecolare a livello cellulare possa essere influenzato da segnali e meccanismi aggiuntivi ancora da chiarire. Per esempio, abbiamo precedentemente mostrato che la cascata di segnalazione intracellulare della tirosina chinasi del recettore EGFR è regolata da oscillazioni circadiane di espressione genica indotte dal recettore nucleare per i glucocorticoidi. Inoltre, il panorama della fosforilazione proteica intracellulare è risultato modificarsi ritmicamente durante il ciclo circadiano, anche se gli input regolatori a monte restano in gran parte sconosciuti. Il nostro progetto di ricerca mira a svelare l’impatto delle oscillazioni circadiane sulla funzione delle RTK, attraverso uno screening sia dell’espressione che dell’attivazione delle RTK nel tempo, in risposta alla modulazione dell’orologio molecolare, in cellule normali mammarie ed endoteliali. Analizzeremo quindi l’impatto delle oscillazioni circadiane sull’attivazione indotta da ligandi di RTK selezionate, come membri delle famiglie ERBBs e VEGFR, e sui loro noti regolatori, inclusi Mig6, semaforine e recettori delle semaforine. Inoltre, l’identificazione di microRNA associati ai ritmi circadiani rilevanti farà luce su altri importanti interruttori oscillanti che regolano l’espressione e l’attività delle RTK a livello cellulare. Infine, saranno studiati i meccanismi patologici che compromettono la corretta regolazione delle RTK, con potenziali rilevanze in medicina traslazionale.
Risultati raggiunti
Il ritmo circadiano è il nostro orologio biologico interno, un sofisticato sistema che sincronizza nell'arco delle 24 ore numerose funzioni dell'organismo, dal sonno al metabolismo, fino alla risposta immunitaria. Negli ultimi anni è emerso che alterazioni di questo orologio possono contribuire allo sviluppo di diverse malattie, incluso il cancro. Tuttavia, i meccanismi molecolari attraverso cui il ritmo circadiano dialoga con i segnali che regolano la crescita e il comportamento delle cellule sono ancora poco conosciuti. Questo progetto ha affrontato questa sfida studiando il legame tra il ritmo circadiano e specifici recettori presenti sulla superficie cellulare, spesso coinvolti nella comparsa e nella progressione di numerosi tumori. Per farlo sono stati sviluppati modelli sperimentali di cellule normali e tumorali in cui l'orologio biologico è stato sincronizzato, consentendo di seguire nel tempo le variazioni dell'attività cellulare. I risultati hanno dimostrato che l'attività di questi recettori non è costante durante la giornata, ma segue un andamento ritmico regolato dall'orologio circadiano. Lo studio ha inoltre identificato nuovi meccanismi di controllo basati su RNA non codificanti, molecole che non producono proteine ma regolano l'espressione dei geni. In particolare, è stato scoperto che il lungo RNA non codificante MALAT1 partecipa a un circuito di regolazione che collega l'orologio biologico con le vie di segnalazione attivate dei recettori tirosino chinasi, influenzando il comportamento delle cellule. Un'altra importante scoperta riguarda il ruolo dell'oncogene HER2, la cui attivazione altera il corretto funzionamento dell'orologio circadiano e modifica l'organizzazione strutturale del nucleo cellulare, suggerendo un nuovo legame tra trasformazione tumorale e perdita della normale sincronizzazione biologica. Infine, il progetto ha evidenziato che il ritmo circadiano regola anche il rilascio di vescicole extracellulari, minuscole particelle utilizzate dalle cellule per comunicare tra loro. Queste vescicole trasportano microRNA in grado di modificare il comportamento delle cellule circostanti e dell'ambiente tumorale, contribuendo alla crescita del tumore attraverso meccanismi finora sconosciuti. Nel complesso, questo studio ha fornito nuove conoscenze su come l'orologio biologico influenzi i processi cellulari e la comunicazione tra cellule, aprendo la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative che tengano conto del tempo biologico nella prevenzione e nel trattamento dei tumori.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Mattia Lauriola
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
Università Cattolica del Sacro Cuore(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 62.000,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
28/09/2023
Data di fine:
28/02/2026
