Abstract
Durante la vita fetale dei mammiferi, i livelli di glucocorticoidi attivi aumentano fisiologicamente poco prima della nascita, contribuendo alla maturazione di polmoni e altri organi, inclusi il cuore. È noto che, nella fase tardiva della gestazione, i glucocorticoidi endogeni promuovono la maturazione delle cellule muscolari cardiache (cardiomiociti) attraverso l’attivazione del recettore dei glucocorticoidi (GR). Tuttavia, l’impatto di questi ormoni sulla crescita cardiaca nel periodo neonatale e il loro potenziale ruolo nel controllo della plasticità rigenerativa del cuore in età successive restano poco compresi. I nostri dati mostrano che l’attivazione del GR da parte dei glucocorticoidi sopprime la proliferazione dei cardiomiociti. Sorprendentemente, in assenza di GR, i nostri dati preliminari mostrano che i glucocorticoidi possono avere l’effetto opposto, favorendo la proliferazione cellulare. Poiché i glucocorticoidi possono attivare anche il recettore dei mineralcorticoidi (MR), questi risultati suggeriscono un ruolo finora poco esplorato del MR nel controllo della proliferazione dei cardiomiociti. Obiettivo del progetto è chiarire il ruolo di MR, e la sua interazione con GR, nella modulazione della plasticità proliferativa e rigenerativa dei cardiomiociti sia in vitro che in vivo. A tal fine, utilizzeremo un modello murino GR-KO specifico per i cardiomiociti (generato mediante tecnologia Cre/lox) e farmaci agonisti e antagonisti di GR/MR di rilevanza clinica. Oltre agli effetti diretti sui cardiomiociti, valuteremo l’influenza della modulazione GR/MR sul sistema immunitario. Mediante analisi trascrittomiche, il progetto mira a identificare gli effettori molecolari a valle di GR/MR coinvolti nella proliferazione dei cardiomiociti. Infine, sarà valutata l’efficacia della modulazione di GR/MR in vivo nel promuovere la proliferazione cardiaca, la risposta immunitaria e l’attivazione dei fibroblasti a seguito di infarto miocardico, valutando l’impatto su funzionalità cardiaca, così come su riparo e rigenerazione del tessuto. Il progetto mira a identificare nuovi target molecolari e strategie terapeutiche per stimolare la rigenerazione del cuore adulto, sfruttando l’interazione tra segnali ormonali, cellule immunitarie e cellule del muscolo cardiaco.
Risultati raggiunti
Le malattie cardiovascolari, e in particolare il danno al cuore causato da eventi come l’infarto miocardico, rappresentano ancora oggi una delle principali sfide per la medicina. A differenza di altri tessuti, il cuore adulto dei mammiferi ha una capacità molto limitata di rigenerarsi: dopo un danno, le cellule muscolari cardiache, chiamate cardiomiociti, difficilmente riescono a moltiplicarsi in modo sufficiente per sostituire quelle perse. Comprendere come riattivare, almeno in parte, questa capacità rigenerativa è quindi un obiettivo centrale della ricerca cardiovascolare. Il progetto ha studiato il ruolo dei segnali corticosteroidei nella regolazione della plasticità e della capacità proliferativa dei cardiomiociti. In particolare, si è concentrato sull’interazione tra due recettori ormonali: il recettore dei glucocorticoidi, o GR, e il recettore dei mineralcorticoidi, o MR. I glucocorticoidi sono ormoni coinvolti in numerosi processi fisiologici, inclusa la maturazione degli organi durante lo sviluppo. Nel cuore, è noto che contribuiscano alla maturazione dei cardiomiociti, ma il loro ruolo nella regolazione della capacità rigenerativa del tessuto cardiaco è ancora oggetto di studio. I dati alla base del progetto suggerivano che questi segnali potessero avere effetti diversi a seconda del contesto cellulare e del recettore coinvolto: da un lato contribuendo alla maturazione e alla riduzione della proliferazione attraverso GR, dall’altro potenzialmente favorendo programmi cellulari più plastici attraverso MR quando il segnale GR viene modulato. Durante il progetto sono stati utilizzati approcci complementari, inclusi studi in vitro, modelli preclinici, analisi molecolari e trascrittomiche, e sistemi sperimentali più vicini al contesto traslazionale. L’obiettivo era chiarire se una modulazione controllata dell’equilibrio tra GR e MR potesse contribuire a spingere i cardiomiociti a rientrare nel ciclo cellulare e proliferare, senza favorire effetti indesiderati, come un’eccessiva attivazione fibrotica del tessuto cardiaco. I risultati ottenuti indicano che il bilanciamento tra i due recettori può influenzare in modo rilevante la risposta dei cardiomiociti. In particolare, il progetto ha fornito evidenze a supporto dell’idea che i segnali corticosteroidei non abbiano un effetto univoco sul cuore, ma possano produrre risposte diverse a seconda del recettore attivato e dello stato funzionale della cellula. Questa osservazione apre una prospettiva interessante: non bloccare o attivare genericamente una via ormonale, ma modularla in modo più preciso, cercando di favorire le componenti potenzialmente utili per la rigenerazione cardiaca. Una parte del lavoro ha riguardato anche l’identificazione di possibili mediatori molecolari a valle della segnalazione GR/MR. Le analisi condotte hanno permesso di individuare candidati e percorsi biologici di interesse, che potranno essere approfonditi in studi successivi. Questo aspetto è importante perché comprendere i meccanismi alla base della proliferazione dei cardiomiociti potrebbe contribuire, in futuro, allo sviluppo di strategie più mirate per il trattamento del danno cardiaco. Il progetto ha inoltre esplorato il possibile significato di questi meccanismi in condizioni di danno miocardico, utilizzando modelli preclinici e sistemi sperimentali che conservano alcune caratteristiche del tessuto cardiaco adulto. I risultati sono incoraggianti e suggeriscono che la modulazione dell’asse GR/MR possa rappresentare una linea di ricerca promettente per migliorare la risposta del cuore al danno. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per consolidare i dati, chiarire i meccanismi coinvolti e valutarne il potenziale applicativo in prospettiva terapeutica. Le attività del progetto sono state accompagnate da iniziative di disseminazione scientifica in contesti nazionali e internazionali, tra cui meeting dedicati alla biologia cellulare e molecolare e alla cardiobiologia. Queste occasioni hanno permesso di condividere i risultati con la comunità scientifica e di valorizzare il contributo di giovani ricercatrici e ricercatori coinvolti nel progetto. Nel complesso, il progetto ha contribuito ad avanzare la conoscenza dei meccanismi che regolano la plasticità dei cardiomiociti e la capacità del cuore di rispondere al danno. I risultati indicano l’equilibrio tra GR e MR come un possibile nodo regolatorio di interesse per la medicina rigenerativa cardiovascolare. Pur richiedendo ulteriori approfondimenti sperimentali e traslazionali, questa linea di ricerca apre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie mirate a stimolare la rigenerazione del cuore adulto e a migliorare, in futuro, il trattamento delle patologie cardiache ischemiche.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Gabriele Matteo D'Uva
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 195.437,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 97.800,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
16/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
