Abstract
I tumori surrenalici sono di riscontro frequente nella pratica clinica (7% dei pazienti sottoposti a indagini radiologiche). Sebbene la maggior parte siano adenomi (benigni), una quota non trascurabile di lesioni può risultare letale se non trattata tempestivamente. La gestione dei tumori surrenalici è ostacolata da numerose incertezze, in ambito diagnostico, nel monitoraggio e nella stratificazione del rischio dei pazienti. Le strategie diagnostiche attuali non consentono una caratterizzazione adeguata dei tumori “non adenomatosi”, il cui potenziale maligno è indeterminabile, con rischio di interventi chirurgici non necessari o di programmi di follow-up dispendiosi. Nel carcinoma surrenalico (ACC), neoplasia aggressiva caratterizzata da un elevato tasso di recidiva, le attuali strategie di sorveglianza non permettono un riconoscimento precoce della progressione di malattia, nonostante i frequenti controlli radiologici e ormonali. Rimane inoltre poco esplorato il ruolo del microambiente (cellule immunitarie infiltranti, cellule stromali, fattori ormonali locali) e del macroambiente (inquinamento, fumo di sigaretta) e la loro interazione con fattori genetici individuali nell'influenzare la tumorigenesi, la progressione della malattia e la risposta ai trattamenti. La natura multilivello e l’integrazione delle crescenti informazioni cliniche e molecolari disponibili sono ancora scarsamente concettualizzate e lontane dalla pratica clinica. Per affrontare queste criticità, abbiamo pianificato un progetto volto all’implementazione di tecnologie avanzate per l’analisi dei tumori surrenalici, articolato in quattro obiettivi specifici. Obiettivo 1: sviluppare tecniche innovative per la caratterizzazione e la sottotipizzazione dei tumori surrenalici, mediante l'applicazione di profili steroido- e metabolomici sierici basati su spettrometria di massa, radiomica e analisi di biomarcatori circolanti. Obiettivo 2: identificare nuovi marcatori di recidiva, risposta al trattamento e prognosi nell’ACC, attraverso l’integrazione di dati radiomici e molecolari del tumore primitivo (analisi mutazionale, trascrittomica con approccio Pan-Cancer, studio del microambiente e dell’infiltrato immunitario, profiling steroideo) con dati sierici e circolanti, raccolti sia al baseline che in un follow-up prospettico. Obiettivo 3: analizzare il ruolo di agenti ambientali, incluso il fumo di sigaretta, nell’insorgenza e nel comportamento biologico dei tumori surrenalici, attraverso la revisione di due ampi database retrospettivi e l’analisi, mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), di varianti geniche coinvolte nella detossificazione di inquinanti ambientali. Obiettivo 4: integrare dati demografici e clinici con informazioni isto-patologiche e "omiche", al fine di costruire un algoritmo predittivo completo degli esiti nei pazienti con tumori surrenalici, tramite analisi di reti di similarità tra pazienti e valutazione dell’evoluzione temporale dei diversi biomarcatori.
Risultati raggiunti
I tumori del surrene sono un riscontro frequente nella pratica clinica. Nella maggior parte dei casi sono lesioni benigne, ma una quota non trascurabile può avere potenziale maligno, che include il carcinoma corticosurrenalico, neoplasia rara, aggressiva e ad alto rischio di recidiva. La gestione clinica resta complessa: gli strumenti diagnostici disponibili non sempre distinguono con precisione le masse con potenziale maligno, soprattutto nei casi di lesioni indeterminate dal punto di vista radiologico. Ne possono derivare interventi chirurgici non necessari, follow-up prolungati o ritardi nell’identificazione di lesioni a rischio. Il progetto ha affrontato queste criticità con un approccio integrato di medicina di precisione, combinando dati clinici, imaging radiologico, radiomica, steroidomica, genetica, biomarcatori circolanti e informazioni ambientali. L’obiettivo è stato sviluppare strumenti per caratterizzare meglio le masse surrenaliche, prevedere il rischio di malignità, identificare marcatori di recidiva e progressione nel carcinoma corticosurrenalico e costruire modelli predittivi utili alle decisioni cliniche. Un primo risultato riguarda la radiomica, cioè l’estrazione di informazioni quantitative dalle immagini TC non visibili alla sola valutazione radiologica tradizionale. È stata costruita una coorte multicentrica europea con 14 centri terziari in Italia, Francia, Spagna, Germania e Grecia. Sono stati selezionati più di 1.000 pazienti con masse surrenaliche diagnosticate tra il 2006 e il 2024. Le immagini TC sono state revisionate per applicare successivamente la radiomica. Questa tecnica, associata ad analisi computazionali avanzate (machine learning) ha distinto con elevate prestazioni le lesioni benigne dai tumori con potenziale maligno, con sensibilità e specificità >90%. La radiomica può quindi supportare i casi diagnostici incerti, riducendo sia il rischio di sottostimare tumori pericolosi sia il ricorso a procedure non necessarie. Un secondo filone ha riguardato la steroidomica sierica, cioè lo studio degli ormoni steroidei e dei loro intermedi metabolici. Sono stati analizzati campioni di sangue di pazienti con tumori surrenalici benigni e maligni tramite spettrometria di massa ad alta risoluzione. I carcinomi hanno mostrato un profilo steroidogenico più attivo rispetto agli adenomi, mentre gli adenomi a scarso contenuto lipidico hanno presentato caratteristiche intermedie. Alcuni metaboliti hanno mostrato valori significativamente differenti tra gruppi. La steroidomica può quindi contribuire alla distinzione biologica tra lesioni benigne, indeterminate e maligne. Nei pazienti con carcinoma corticosurrenalico sono stati identificati ulteriori marcatori prognostici. Il confronto tra carcinomi primitivi e campioni di recidiva o metastasi ha mostrato, nelle recidive, una riduzione di numerosi steroidi intermedi. Inoltre, livelli elevati di metilazione di un gene sono stati associati a peggiore sopravvivenza globale e libera da progressione, soprattutto nei pazienti in stadio iniziale. Questo dato potrebbe aiutare a riconoscere, tra i pazienti apparentemente a basso rischio, quelli che richiedono una sorveglianza più stretta. Anche l’analisi genetica ha prodotto risultati rilevanti. L’analisi di 10 geni frequentemente mutati nel carcinoma corticosurrenalico ha evidenziato che alcune combinazioni molecolari sono associate a maggiore rischio di progressione, soprattutto nei tumori in stadio I e II. È stato inoltre sviluppato un metodo innovativo per isolare cellule tumorali circolanti basato su uno specifico marcatore nucleare. Il progetto ha infine esplorato il ruolo dell’ambiente. In una coorte nazionale di oltre 300 pazienti, la residenza in Siti di Interesse Nazionale, aree caratterizzate da contaminazione di suolo e acqua, è risultata associata a minore sopravvivenza libera da recidiva e minore sopravvivenza globale nei pazienti con malattia localizzata. Il fumo, invece, non è risultato significativamente associato agli esiti. L’analisi del DNA germinale ha inoltre identificato varianti di interesse in geni coinvolti nella predisposizione tumorale. Nel complesso, il progetto ha prodotto una piattaforma multidimensionale per avvicinare la gestione dei tumori surrenalici alla medicina di precisione. L’integrazione di radiomica, steroidomica, genetica, biomarcatori circolanti, dati clinici e fattori ambientali ha consentito di identificare nuovi profili di rischio e di porre le basi per algoritmi predittivi più accurati.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Guido Di Dalmazi
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 207.102,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 54.000,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
16/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
