Abstract
Il Disturbo da carenza di CDKL5 (CDD) è una malattia neuropsichiatrica X-linked causata da mutazioni nel gene CDKL5, che porta alla totale assenza o carenza di questa proteina. Il risultato è un fenotipo grave, caratterizzato da disabilità intellettiva, disturbi sensomotori, compromissione visiva ed epilessia ad esordio precoce. Nonostante le recenti evidenze suggeriscano un potenziale per la reversibilità del disturbo nei modelli murini attraverso il ripristino del gene Cdkl5, ad oggi non esiste una cura definitiva o un trattamento realmente efficace per il CDD. Studi recenti hanno dimostrato che le cellule staminali ematopoietiche (HSC) sono in grado di generare una progenie simile alla microglia nel cervello di topi sottoposti a mieloablazione, fungendo da veicolo per il trasporto di molecole terapeutiche oltre la barriera emato-encefalica (BBB). Questo approccio evidenzia il notevole potenziale terapeutico delle HSC come sistema di somministrazione di trattamenti per disturbi cerebrali. Tuttavia, la strategia si basa sul meccanismo di cross-correction, che sfrutta la capacità di una proteina terapeutica secreta, rilasciata dalle HSC, di essere internalizzata dalle cellule cerebrali danneggiate. In precedenti ricerche, abbiamo fornito la prima evidenza che il meccanismo di cross-correction è applicabile al CDD attraverso l’utilizzo delle uniche proprietà del gene IgK-TATk-CDKL5. Questo gene, grazie alla sequenza leader Igk, consente la secrezione della proteina TATk-CDKL5 attraverso le vie secernenti costitutive. Inoltre, grazie alle proprietà di trasduzione del peptide TATk, la proteina secreta può essere facilmente internalizzata dalle cellule vicine, suggerendo un notevole potenziale terapeutico. Il principale obiettivo di questo progetto è combinare i vantaggi della strategia di cross-correction con l'approccio basato sulle HSC per il trattamento del CDD. In particolare, puntiamo a identificare il protocollo di trapianto più sicuro ed efficace per ottenere una ripopolazione microgliale ottimale nel cervello di un modello murino di CDD, garantendo una distribuzione ampia della proteina terapeutica nelle regioni cerebrali maggiormente compromesse, come l'ippocampo e la corteccia. Verrà condotto uno studio preclinico di prova di concetto per valutare l'efficacia della terapia genica con HSC nel modello murino di CDD, utilizzando il gene IgK-TATk-CDKL5. Inoltre, il progetto si propone di esplorare nuovi biomarcatori clinicamente traslabili per la patologia da carenza di CDKL5, che possano essere misurati nel liquido cerebrospinale (CSF) o nel sangue periferico. Tali biomarcatori saranno identificati studiando il contenuto molecolare degli esosomi (EVs) derivati dal cervello, isolati dal CSF e dal sangue, e analizzando i cambiamenti che avvengono prima e dopo il trattamento. Questo approccio consentirà lo sviluppo di metodi oggettivi per monitorare l'efficacia terapeutica, ponendo le basi per una valutazione clinica precisa e riproducibile.
Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Elisabetta Ciani
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 205.176,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 69.836,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
18/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
