Abstract
Le distrofie muscolari (DM) sono miopatie genetiche rare caratterizzate da progressiva debolezza muscolare, degenerazione muscolare e sostituzione fibro-adiposa. Esiste un divario tra ricerca di base e sviluppo di terapie e la maggior parte delle malattie rare a trasmissione mendeliana necessita ancora di terapia genica o cellulare. Il fenotipo patologico delle DM è raramente legato al malfunzionamento di un singolo gene, ma deriva piuttosto dall'alterazione di molteplici reti molecolari. Non esiste una cura definitiva per le DM e si stanno compiendo sforzi significativi per correggere il difetto genetico e stimolare la rigenerazione del muscolo scheletrico. L'infiammazione è fondamentale per il processo rigenerativo, ma in diverse DM il continuo rilascio del contenuto delle miofibre durante la degenerazione porta a un'infiammazione persistente, che contribuisce alla patogenesi della malattia. Il trattamento standard per le DM si basa sui corticosteroidi, con effetti collaterali come debolezza muscolare e atrofia. Pertanto, la modulazione della risposta immunitaria è un'opzione terapeutica rilevante per le DM, ma sono ancora necessarie nuove strategie prive o con effetti collaterali minori. La terapia cellulare, come il trapianto di cellule staminali mesenchimali (MSC), potrebbe essere una strategia per migliorare la riparazione/rigenerazione dei tessuti. Inoltre, le MSC mediano effetti favorevoli attraverso la segnalazione paracrina, che stimola la guarigione dei tessuti. In questo progetto utilizzeremo mioblasti immortalizzati da diverse DM, coltivandoli su un nuovo scaffold biostampato in 3D, ricreando il microambiente della nicchia delle cellule staminali muscolari; quindi, allestiremo co-colture con cellule immunitarie e MSC per studiare l'infiammazione e la sua modulazione da parte delle MSC. Ci concentreremo sullo studio dei marcatori dell'infiammazione e dei pathway correlati, analizzando il secretoma e il trascrittoma, nonché il profilo dei miRNA. Questo passaggio è cruciale per comprendere sia il ruolo dell'infiammazione nei disturbi muscolari sia l'azione immunomodulatoria delle MSC. L’impiego di un sistema tridimensionale (3D) permetterà inoltre il riposizionamento e il testing di un’ampia gamma di composti, comprese librerie chimiche e farmaci di origine naturale, con un’elevata efficienza e produttività. La significativa riduzione dei costi e dei tempi di sviluppo, garantita da tali strategie, ne accresce l’attrattiva, in particolare per quelle patologie in cui i percorsi tradizionali di drug discovery risultano particolarmente onerosi e complessi. I risultati del progetto potranno inoltre configurarsi come una concreta dimostrazione del potenziale di uno strumento innovativo, come il modello 3D, per la sperimentazione farmacologica, applicabile non solo alle malattie rare, e capace di rappresentare un'alternativa efficace alla sperimentazione animale.
Risultati raggiunti
Il progetto " Study of myopathy 3D models for anti-inflammatory treatment strategy” (Prot. 2022NTZWFR)" si è posto un obiettivo ambizioso: studiare l'infiammazione, un nemico comune a diverse forme di distrofia muscolare come la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD), la (Distrofia Muscolare Facio-Scapolo-Omerale) FSHD e la Distrofia Muscolare dei Cingoli di tipo D2 (LGMDD2), per trovare nuove strategie di cura. Il cuore della ricerca è stato lo sviluppo di una tecnologia innovativa: una piattaforma di biostampa 3D. Utilizzando il collagene (un materiale naturale e biodegradabile), il team ha creato una "impalcatura" tridimensionale capace di replicare l'ambiente in cui vivono le cellule all'interno del corpo umano. Per fare questo, i ricercatori sono partiti dallo studio in laboratorio di modelli di cellule muscolari sane e malate, mettendole poi a contatto con cellule del sistema immunitario e con speciali cellule staminali provenienti dal cordone ombelicale. Questo ha permesso di capire come le diverse cellule comunicano tra loro e come le staminali di origine perinatale, grazie alle loro proprietà immunomodulatorie, possano aiutare a spegnere l'infiammazione nelle varie patologie. Creare un modello 3D in grado di mimare in vitro il tessuto muscolare si è rivelato una sfida tecnica complessa, soprattutto nel trovare la giusta "ricetta" per il bio-inchiostro e nel mantenere le cellule vive a lungo. Il team ha effettuato numerose prove sperimentali, decidendo di concentrare gli sforzi più avanzati sulla distrofia LGMDD2 come modello principale. Grazie a queste indagini sperimentali, i ricercatori hanno scoperto i potenziali meccanismi molecolari su cui agire con possibili approcci terapeutici. In particolare, l'efficacia della piattaforma 3D è stata dimostrata con uno studio mirato, testando nuovi derivati del cortisone ad azione antinfiammatoria. I test hanno confermato l’utilità di questo modello 3D: la piattaforma si è dimostrata capace di predire se un farmaco funzionerà, aprendo le porte a terapie personalizzate e più efficaci contro le distrofie muscolari. I risultati ottenuti dal progetto sono stati ampiamente condivisi con la comunità scientifica attraverso canali di rilievo nazionale e internazionale: -Congressi scientifici: Il lavoro è stato presentato in prestigiosi appuntamenti del settore, tra cui il 78° Congresso Nazionale della Società Italiana di Anatomia e Istologia (SIAI - Ravenna, 18-20 settembre 2025) e il 3° International StemNet Meeting (Bologna, 12-13 marzo 2026). -Pubblicazioni in Open Access: La Prof.ssa Monica Borgatti (Principal Investigator) e il Prof. Francesco Alviano (co-PI) hanno già pubblicato parte dei risultati scientifici in tre articoli su riviste internazionali in Open Access. -Lavori in corso, per garantire la continua circolazione internazionale dei risultati, sono attualmente in fase di stesura altri tre articoli scientifici a firma dei partecipanti al progetto.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Giovanna Cenacchi
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie
Coordinatore:
Università degli Studi di Ferrara - Amministrazione Centrale(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 199.704,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 90.453,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
28/09/2023
Data di fine:
28/02/2026
