Abstract
Le neuropatie enteriche sono condizioni complesse caratterizzate da un grave deterioramento della fisiologia intestinale, inclusa la motilità. Il fenotipo clinico più comunemente associato a una neuropatia sottostante è la Pseudo-Ostruzione Intestinale Cronica (POIC), un disturbo molto grave di dismotilità che si manifesta con episodi ricorrenti di sub-ostruzione, in assenza di cause meccaniche di occlusione intestinale. Negli ultimi anni sono state identificate diverse cause genetiche di POIC. La scoperta di nuovi geni è di fondamentale importanza per una migliore comprensione delle neuropatie enteriche e della grave dismotilità intestinale correlata. Inoltre, tali studi sono destinati a sviluppare nuovi targets terapeutici per i pazienti affetti, che rappresentano una sfida a causa del loro quadro clinico complesso. Il nostro gruppo ha identificato una nuova mutazione omozigote in una forma recessiva di POIC, la variante missenso p.A622T nel gene RAD21. RAD21 regola diversi meccanismi cellulari come parte del complesso delle coesine, un complesso multiproteico cruciale per la struttura della cromatina e la regolazione trascrizionale. L’ablazione funzionale di Rad21 in zebrafish ha generato un grave deficit della motilità intestinale, con una significativa riduzione dei neuroni enterici, che ricorda il fenotipo POIC osservato nei pazienti con la mutazione in RAD21. Per studiare come la mutazione in RAD21 alteri la funzionalità del sistema nervoso enterico (SNE), abbiamo sviluppato un topo knock-in condizionale per Rad21 che porta la mutazione p.A626T (posizione omologa alla p.A622T riscontrata nei pazienti). I risultati preliminari hanno mostrato una alterazione nel numero di neuroni colinergici nei plessi mienterici nei topi Rad21A626T rispetto ai topi wild-type (WT). Pertanto, gli obiettivi principali di questo progetto sono: (1) ricapitolare il deficit funzionale causato dalla mutazione missenso in RAD21 nell’uomo attraverso la caratterizzazione del modello murino Rad21A626T; (2) identificare la disregolazione genica dipendente da RAD21 nel sistema gastrointestinale del topo e correlare tali alterazioni al fenotipo CIPO. Questo modello rappresenterà uno strumento prezioso per ulteriori indagini su questo disturbo ancora orfano di cure. Il nostro studio fornirà un’analisi approfondita del fenotipo intestinale dovuto alla mutazione in Rad21 e caratterizzerà non solo i neuroni enterici interessati dalla mutazione RAD21, ma anche i geni target regolati da RAD21 nello SNE. Questi dati miglioreranno la conoscenza del danno molecolare nei pazienti con CIPO e potranno aprire la strada a interventi terapeutici specifici.
Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Elena Bonora
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
Università degli Studi di Ferrara - Amministrazione Centrale(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 86.578,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
28/09/2023
Data di fine:
28/02/2026
