Abstract
Nonostante i significativi progressi terapeutici degli ultimi decenni, l’adenocarcinoma prostatico (PC) rimane una delle principali cause di mortalità per tumore negli uomini, anche a causa della sua elevata incidenza. La forma metastatica, resistente alla castrazione (mCRPC), continua a rappresentare una condizione potenzialmente letale. Le terapie attualmente disponibili si concentrano prevalentemente sui meccanismi di trasformazione oncologica. Tuttavia, fattori esterni come dieta e obesità influenzano la cancerogenesi e la progressione tumorale alterando processi infiammatori e metabolici. In questo contesto, il microbioma intestinale (MI) è un attore chiave nell’insorgenza e nella progressione del PC. È assodato, infatti, che la disbiosi, ovvero uno squilibrio della flora microbica intestinale, è associata alla cancerogenesi, alla resistenza ai farmaci antitumorali e alla loro efficacia. Sono state rilevate significative differenze del MI dei pazienti con PC rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, i meccanismi attraverso cui i batteri influenzano la cancerogenesi prostatica e la crescita tumorale restano in gran parte inesplorati. Recentemente, è stato dimostrato che i batteri intestinali possono sintetizzare steroidi androgeni, compromettendo l’efficacia delle terapie ormonali. Non è però ancora chiaro se il MI contribuisca direttamente alla cancerogenesi e alla resistenza ai trattamenti anche attraverso la migrazione o la proliferazione all’interno del microambiente tumorale. Questo progetto, che coinvolge ricercatori e clinici, si propone di analizzare come il microbiota tumorale influenzi la crescita del PC, la resistenza ai trattamenti e lo sviluppo di metastasi. Lo studio prevede l’analisi della presenza di batteri all’interno del tessuto tumorale, sia nei tumori primitivi che nelle metastasi ossee, utilizzando tecniche di sequenziamento e immmunoistochimica tissutale con identificazione di RNA specifico. Parallelamente, si prevede di sviluppare modelli preclinici tridimensionali in vitro per ricreare il microambiente tumorale e studiare la coesistenza tra i batteri presenti nei tessuti umani e le cellule di carcinoma prostatico. Infine è previsto uno studio in vivo su modelli murini Si prevede che i risultati di questo progetto avranno un’immediata rilevanza clinica e terapeutica. Comprendere le interazioni tra il microbiota e l’adenocarcinoma prostatico, sia nella sede primaria che metastatica, potrà costituire la base di interventi mirati a prevenire l’insorgenza delle metastasi e a migliorare la sopravvivenza dei pazienti.
Risultati raggiunti
La collaborazione tra le tre unità di ricerca ha portato a risultati di rilievo. Le analisi condotte su campioni tumorali di pazienti hanno permesso di individuare la presenza di batteri sia nel tumore primario sia nelle metastasi. In particolare, il sequenziamento del DNA batterico, effettuato a partire dal DNA totale estratto da 163 tumori, ha evidenziato la presenza di batteri appartenenti al genere Escherichia/Shigella. Questo risultato è stato poi confermato dall’Unità di Verona mediante la tecnologia RNAscope, che consente di visualizzare direttamente il materiale genetico batterico nelle sezioni di tessuto. L’Unità di Padova ha approfondito i meccanismi biologici alla base di questo fenomeno. Attraverso studi cellulari e modelli in vivo, ha dimostrato che la specie batterica intracellulare Shigella sonnei può favorire la progressione del tumore. L’infezione da S. sonnei, infatti, aumenta la motilità delle cellule neoplastiche e attiva la transizione epitelio-mesenchimale, un processo che rende le cellule tumorali più mobili, invasive e capaci di diffondersi. Questo effetto coinvolge la via di segnalazione NF-kB e, nei modelli animali, si associa a una maggiore formazione di metastasi nel fegato e nei polmoni. Un ruolo centrale nel progetto è stato svolto dall’Unità di Bologna, attiva presso l’IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli, che ha concentrato la propria attività sullo studio delle metastasi ossee. L’osso è infatti una delle sedi più frequenti e più rilevanti dal punto di vista clinico nella diffusione del carcinoma prostatico. Per comprendere meglio come il batterio possa contribuire alla colonizzazione dello scheletro, il gruppo bolognese ha sviluppato e utilizzato modelli sperimentali avanzati in vitro, compresi sistemi tridimensionali capaci di riprodurre in modo più realistico l’interazione tra cellule tumorali, batteri e microambiente osseo. Grazie a questi modelli, l’Università di Bologna ha dimostrato che Shigella sonnei riesce a sopravvivere e a moltiplicarsi all’interno delle cellule tumorali prostatiche anche in condizioni che simulano il contesto osseo. La presenza del batterio, inoltre, sembra rendere le cellule tumorali più aggressive, favorendone l’adattamento e la crescita nel tessuto osseo. Questi risultati indicano che il microambiente scheletrico non rappresenta soltanto una sede di arrivo delle cellule metastatiche, ma può partecipare attivamente al dialogo tra batteri e tumore, contribuendo a creare condizioni favorevoli all’attecchimento e alla progressione delle metastasi ossee. Nel complesso, il progetto PRIN 2022 ha mostrato che alcuni batteri presenti nel tessuto tumorale, tra cui Shigella sonnei, possono avere un ruolo attivo nella progressione del carcinoma prostatico e nella formazione di metastasi. Queste osservazioni aprono nuove prospettive cliniche: in futuro, i batteri individuati nei tessuti tumorali potrebbero essere utilizzati come biomarcatori per riconoscere forme più aggressive di malattia, oppure diventare bersagli di nuove strategie terapeutiche mirate a prevenire o contrastare la diffusione metastatica, in particolare a livello osseo.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Nicola Baldini
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie
Coordinatore:
Università degli Studi di PADOVA(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 67.500,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
18/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
