Abstract
La teoria dei disegni ottimi rappresenta lo strumento statistico principale per massimizzare l'informazione sperimentale e, se applicata in modo sequenziale e adattativo, essa consente di modificare/interrompere l'esperimento, garantendo corrette conclusioni inferenziali il più rapidamente possibile. In ambito clinico tale metodologia risulta particolarmente attraente per ragioni etiche, in particolare nel confronto tra due o più trattamenti in presenza di covariate (espressioni genetiche, dati biologici, fattori clinici e/o individuali). Attraverso il disegno degli esperimenti, verranno proposte nuove metodologie per condurre moderne sperimentazioni cliniche in modo più etico ed efficiente, cercando inoltre di garantire a ciascun paziente il miglior trattamento in base alle sue stesse caratteristiche. Un altro obiettivo è identificare un sottoinsieme di caratteristiche del paziente rilevanti che influenzano i risultati; poiché questo può essere computazionalmente proibitivo nell’epoca dei big-data, proporremo nuovi metodi di selezione delle informazioni per estrarre sottocampioni ottimali dal set di dati originale. Per quanto riguarda lo sviluppo di nuovi farmaci, i disegni ottimi consentono l’identificazione dei dosaggi ideali massimizzando inoltre la precisione della stima dei parametri di interesse. In questo ambito proporremo nuovi criteri di ottimalità che consentano di evitare possibili degenerazioni inferenziali. Inoltre, ci occuperemo del problema della determinazione del disegno ottimo per identificare la corretta curva di dose-risposta e ci occuperemo di studiare la relazione tra criteri di ottimalità e potenza dei test, anche in ottica bayesiana. Un ulteriore aspetto, comune nella politica sanitaria e nella pratica clinica ma generalmente ignorato nella letteratura statistica, riguarda la presenza di vincoli economici che potrebbero avere un impatto cruciale in base a quanto il sistema sanitario è disposto a finanziare la sperimentazione clinica.
Risultati raggiunti
: I principali temi del progetto di ricerca, vale a dire 1. Disegni sperimentali ottimali che tengono conto della precisione inferenziale, degli aspetti etici e del costo economico 1.1 Big data e necessità di convergenza di ordine superiore per garantire un opportuno bilanciamento 1.2 Selezione delle caratteristiche dei pazienti mediante sottocampionamento ottimale da grandi basi di dati 1.3 Disegni sperimentali ottimali per la verifica di ipotesi 1.4 Disegni sperimentali ottimali per modelli dose-risposta 1.5 Disegni sperimentali ottimali ed etici dipendenti dal profilo dei pazienti 1.6 Analisi costo-efficacia per studi clinici sequenziali di fase III 2. Inferenza per disegni adattivi 2.1 Metodi bootstrap per disegni CA e CARA 2.2 Inferenza asintotica per disegni AE sono stati pienamente raggiunti. In particolare, nell'ambito degli studi clinici randomizzati e controllati: - abbiamo derivato i disegni sperimentali ottimali per modelli lineari generalizzati e introdotto nuovi disegni CARA con l'obiettivo di convergere a tali disegni ottimali oppure di identificare sottopopolazioni di pazienti che possono beneficiare di uno specifico trattamento (tema 1.5); - abbiamo proposto un nuovo disegno CA che modifica l'allocazione dei trattamenti al fine di garantire il bilanciamento tra i gruppi di trattamento rispetto a un insieme prescelto di covariate, risultando inoltre in grado di gestire un elevato numero di fattori (tema 1.1); - abbiamo analizzato gli studi clinici sequenziali di fase III dal punto di vista della valutazione costo-efficacia delle tecnologie sanitarie, per comprendere se una combinazione di criteri bayesiani e frequentisti possa migliorare l'efficienza sia del processo di ricerca sia del quadro decisionale complessivo per la selezione delle tecnologie sanitarie nel corso di uno studio clinico sequenziale, come previsto nella proposta di ricerca originaria (tema 1.6); - come estensione del punto precedente, abbiamo ampliato i nostri metodi per affrontare il problema dell'opportunità di riavviare il reclutamento in uno studio clinico interrotto, argomento non previsto nella proposta originaria ma di particolare valore aggiunto per la gestione degli studi clinici interrotti a causa di una pandemia (attività di ricerca aggiuntiva non inclusa nella proposta originale). Inoltre, abbiamo anche proposto: - nuovi metodi di selezione per estrarre sottocampioni ottimali da grandi basi di dati, identificando un sottoinsieme di caratteristiche rilevanti dei pazienti che influenzano gli esiti e applicando tecniche di augmentation (tema 1.2); - nuovi disegni sperimentali ottimali per modelli lineari funzionali, per il modello E-max e per la verifica di ipotesi (temi 1.3–1.4); - nuovi risultati inferenziali relativi all'inferenza asintotica per i disegni CARA (tema 2.2), comprendenti anche un confronto tra inferenza basata sulla verosimiglianza e inferenza basata sulla randomizzazione nel contesto delle procedure di randomizzazione CA (tema 2.1). I risultati del progetto di ricerca riguardano: i) pubblicazioni (articoli su riviste scientifiche con peer review e atti di convegni); ii) diffusione dei risultati (organizzazione e partecipazione a conferenze e workshop); iii) realizzazione di un software dedicato all'implementazione delle metodologie sviluppate; il pacchetto R covadap, sviluppato da Frieri e Novelli (BU), è disponibile online al seguente link. I seguenti articoli scientifici sottoposti a peer review sintetizzano l'attività di ricerca dell'intero gruppo e il raggiungimento degli obiettivi progettuali (tra parentesi è indicato il corrispondente tema principale). Essi evidenziano inoltre le collaborazioni e le interazioni tra i ricercatori delle due unità. Aletti G., Flournoy N., May C. e Tommasi C. (2025). Maximum likelihood estimation under the Emax model: existence, geometry and efficiency. Statistical Papers, 66, 106 [2]. Baldi Antognini A., Cecconi S., Frieri R. e Zagoraiou M. (2025). Biomarker-driven optimal designs for patient enrollment restriction. Statistical Methods in Medical Research, 34(9), 1821–1837 [1]. Frieri R. (2025). D-Optimal Designs for Comparative Experiments When Different Models for the Treatment Effects Are Assumed in the Competing Arms. STAT, 14, e70082, 1–9 [1]. De la Calle-Arroyo C., Leorato S., Rodriguez-Aragon L.J. e Tommasi C. (2025). Augmented designs to choose between constant absolute and relative errors and to estimate model parameters. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 261, 105362 [2]. Bourazas K., Consonni G. e Deldossi L. (2024). Bayesian sample size determination for detecting heterogeneity in multi-site replication studies. TEST, 33, 697–716 [1]. Novelli M. e Rosenberger W.F. (2024). Exploring Stratification Strategies for Population- Versus Randomization-Based Inference. Pharmaceutical Statistics, 23(6), 1045–1058 [2]. Aletti G., Crimaldi I. e Ghiglietti A. (2024). Networks of reinforced stochastic processes: Probability of asymptotic polarization and related general results. Stochastic Processes and Their Applications, 174, 104376 [2]. Aletti G., Crimaldi I. e Ghiglietti A. (2024). Networks of reinforced stochastic processes: A complete description of the first-order asymptotics. Stochastic Processes and Their Applications, 176, 104427.1–104427.28 [2]. Baldi Antognini A., Frieri R., Rosenberger W.F. e Zagoraiou M. (2024). Optimal design for inference on the threshold of a biomarker. Statistical Methods in Medical Research, 33, 321–343 [1]. Aletti G., Crimaldi I. e Ghiglietti A. (2023). Interacting innovation processes. Scientific Reports, 13:17187 [2]. Sono state inoltre realizzate numerose attività di disseminazione volte a informare la comunità scientifica sugli obiettivi e sui risultati del progetto. Oltre alla partecipazione dei membri del progetto a numerose conferenze e workshop, si segnalano in particolare: - la conferenza intermedia del progetto, organizzata presso l'Università degli Studi di Milano il 9–10 settembre 2024, durante la quale sono stati presentati e discussi i risultati preliminari. Il programma è disponibile all'indirizzo: https://sites.google.com/view/prin-project/events/intermediate-project-workshop; - nell'ambito della 18th International Joint Conference on Computational and Financial Econometrics (CFE) and Computational and Methodological Statistics (CMStatistics) 2024, tenutasi presso il King's College di Londra (Regno Unito) dal 14 al 16 dicembre 2024, Tommasi e Deldossi hanno organizzato una sessione dal titolo Subsampling and non-linear problems: new proposals in optimal design, presieduta dalla Prof.ssa C. Tommasi; - un workshop organizzato presso l'Università di Bologna il 4 aprile 2025, dedicato agli sviluppi metodologici e alle applicazioni dei temi del progetto. Sono stati invitati a tenere una relazione il Prof. John Stufken (George Mason University), con l'intervento Optimal Information-Based Subdata Selection, e il Prof. Andrea Ghiglietti (Università di Milano-Bicocca), con la relazione A system of urn models for incorporating informational borrowing in the design and inference of clinical trials; - la conferenza finale del progetto, organizzata nell'ambito della ICNAAM 25 (23rd International Conference on Numerical Analysis and Applied Mathematics), che ha costituito una vetrina internazionale per la presentazione dei principali risultati del progetto. Tutti i risultati e i materiali prodotti nell'ambito del progetto sono stati raccolti nel sito ufficiale del progetto: https://sites.google.com/view/prin-project.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Alessandro Baldi Antognini
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Statistiche "Paolo Fortunati"
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 187.329,00
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 96.275,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
28/09/2023
Data di fine:
28/09/2025
