Abstract
I virus oncolitici (OV) sono una nuova classe di farmaci antitumorali, più correttamente denominati oncoimmunoterapici, in quanto oltre alla naturale capacità di infettare e uccidere le cellule tumorali, gli OV attivano meccanismi immunitari nella terapia contro il cancro. Ad oggi sono stati approvati due OV basati su herpes simplex virus (HSV). Entrambi sono OV attenuati che sfruttano l’alterata attività della risposta interferon, tipica delle cellule tumorali, per la loro selettività tumorale, e mostrano capacità replicativa limitata nelle cellule sane. In clinica, questi OV sono ben tollerati e sicuri, tuttavia la loro efficacia risulta limitata appunto perché attenuati. L'obiettivo di PreMeRetHOn è quello di riprogettare herpesvirus OV più potenti con tropismo ritarghettato (ReHV). Ciascun ReHV è specificamente indirizzato ad un recettore tumorale a scelta, selezionato tra gli antigeni associati al tumore (TAA), e detarghettato dai recettori naturali. I ReHV sono completamente virulenti nelle cellule tumorali bersaglio e acquisiscono sicurezza nella specificità piuttosto che nella selettività verso le cellule tumorali. Implicito nel concetto di medicina di precisione dei ReHV è che ogni TAA necessita di un ReHV ad hoc, e che ogni ReHV richiede modelli preclinici opportunamente progettati, nonché linee cellulari produttrici idonee. In questo studio i ReHV sono progettati per trattare tumori che rappresentano importanti esigenze cliniche, tra cui il glioblastoma, i carcinomi pancreatici e mammari triplo negativi. A tal fine sono stati ingegnerizzati ReHV diretti ai marcatori tumorali Nectina 4, MUC1 o EGFRvIII. Inoltre nel genoma dei ReHV è inserito il gene dell’IL-12 in grado di modulare il sistema immunitario. In modelli preclinici appropriati sono state valutate: l’efficacia antitumorale dei ReHV come monoterapia e in combinazione con inibitori del checkpoint (ICIs), le modifiche indotte nel microambiente tumorale (TME), l'immunità adattativa a lungo termine che si istaura dopo il trattamento. Si è messo in evidenza che l'efficacia antitumorale dei ReHV deriva da meccanismi combinati di morte cellulare immunogenica indotti dall'infezione virale delle cellule tumorali e dalle notevoli modifiche del TME, che insieme determinano gli effetti immunoterapici dei ReHV. Nello specifico l'infezione da ReHV esercita effetti distinti a seconda del genotipo del tumore. I così detti tumori freddi, ciechi al sistema immunitario, diventano infiammati, immunogenici e bersagliati dal sistema immunitario risvegliato, quando trattati con ReHV. Questi cambiamenti nel TME rendono questi tumori, inizialmente resistenti alla terapia basata su ICIs, suscettibili a tale terapia. Al contrario, nei tumori immunogenici, dove la risposta immunitaria è presente ma inibita, i ReHV determinano il parzialmente superato di questa inibizione rompendo la tolleranza immunitaria al tumore e la terapia basata su ICIs aumenta le risposte immunitarie antitumorali indotte dai ReHV.
Risultati raggiunti
Virus erpetici riprogrammati: trasformare un nemico in un alleato contro il tumore al cervello. Il glioblastoma multiforme è considerato una delle sfide più difficili della medicina moderna. È il tumore cerebrale più aggressivo, capace di infiltrarsi nel tessuto sano e di resistere tenacemente a chirurgia, radio e chemioterapia. Tuttavia, una nuova speranza arriva da una strategia rivoluzionaria che combina virologia di precisione e immunoterapia, sviluppata dal progetto nazionale PRIN2022PreMeRetHOn (che vede la collaborazione delle Università di Bologna, Napoli "Federico II" e Genova). Il "Cavallo di Troia" molecolare L'idea alla base della ricerca è sorprendente: utilizzare il virus dell’Herpes Simplex di tipo 1, lo stesso responsabile del comune herpes labiale, e trasformarlo in un'arma biologica di precisione. Attraverso una sofisticata riprogrammazione genetica, i ricercatori hanno creato i cosiddetti ReHV (Retargeted Herpesviruses). Questi virus sono stati "istruiti" per ignorare completamente le cellule sane e riconoscere esclusivamente specifici bersagli molecolari presenti sulla superficie delle cellule tumorali. È come se al virus fosse stato fornito un identikit preciso del nemico, permettendogli di colpire solo il tumore con estrema accuratezza. Rendere il tumore "visibile” Ma l'azione di questi virus non si ferma alla distruzione diretta delle cellule malate. Il vero punto di forza dei ReHV è che sono geneticamente "armati" per produrre l’interleuchina-12 (IL-12), una potente molecola immunostimolante che lavora in sinergia con l’azione oncolitica del virus. Subito dopo l’infezione, il microambiente del tumore viene profondamente rimodellato e passa da “freddo”, cioè invisibile al sistema immunitario, a “caldo”, finalmente riconoscibile dalle difese dell’organismo. Risultati straordinari: l'effetto vaccino Nei modelli di laboratorio con glioblastoma eterogeneo – composto da un mix di cellule diverse – i ricercatori hanno testato il prototipo mirato contro HER2, un marcatore noto nel tumore al seno ma presente anche in molti tumori cerebrali. La risposta immunitaria innescata è stata così potente da eliminare anche le cellule tumorali che non esprimevano HER2 e che il virus non poteva colpire direttamente. Questo attacco ha raddoppiato la sopravvivenza media degli animali trattati, portando alla scomparsa totale del glioblastoma in circa un caso su quattro, superando l'ostacolo dell'eterogeneità. Il trattamento ha funzionato anche come un vero e proprio vaccino. I linfociti imparano a riconoscere la malattia e a togliere al tumore la capacità di nascondersi, creando una protezione duratura. Di conseguenza, quando agli animali guariti sono state reiniettate cellule di glioblastoma per simulare una recidiva, il sistema immunitario le ha intercettate e distrutte in modo autonomo, senza bisogno di ripetere la cura, dimostrando la presenza di una memoria immunitaria duratura. Una piattaforma versatile e sicura Il progetto ha spinto l'innovazione ancora oltre con la piattaforma Re-IP (ReHV-Immunotherapeutic Platform). Questa tecnica prevede l'uso di cellule tumorali del paziente, prelevate tramite biopsia, modificate in laboratorio per esprime un “gene suicida”, infettate con lo specifico ReHV e reiniettate in un punto del corpo lontano dal tumore principale. L’infezione lancia un potente segnale di pericolo che allena il sistema immunitario a riconoscere l'identikit dei bersagli tumorali. Le cellule immunitarie attivate circolano nell'organismo, trasformandosi in cacciatrici capaci di aggredire masse tumorali mai trattate direttamente, comprese metastasi e tumori irraggiungibili. Inoltre, gli studi confermano che la cura rimane efficace anche in chi ha già avuto l'herpes labiale in passato, superando un grande limite storico delle terapie virali sistemiche. In caso di necessità, la terapia può essere interrotta immediatamente somministrando un comune farmaco antivirale (aciclovir) che distrugge tutte le componenti del vaccino. Un futuro di precisione Grazie a questa ricerca, i virus erpetici riprogrammati si candidano a diventare una nuova colonna portante della medicina di precisione. Non sono più solo strumenti di distruzione, ma vere e proprie "palestre" che insegnano al nostro corpo come difendersi dai tumori più aggressivi, offrendo una speranza concreta per cure più efficaci e durature.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Tatiana Gianni
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
Università degli Studi di NAPOLI Federico II(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 70.000,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
16/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
