Abstract
Il cancro è caratterizzato da eterogeneità genetica e metabolica e i tumori possono essere visti come un mix in evoluzione di popolazioni subclonali, soggette a selezione guidata da pressioni microambientali o trattamenti farmacologici. È stato precedentemente dimostrato che la terapia antiangiogenica che prende di mira la segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) aumenta l'ipossia e induce una riorganizzazione del metabolismo tumorale, causando marcate alterazioni del glucosio e di altri nutrienti nei tumori. Comprendere come le cellule tumorali si adattino alla carenza di glucosio è quindi importante in questo contesto, poiché questa conoscenza potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie per superare la resistenza agli inibitori dell'angiogenesi, che ne ha fortemente limitato l'impatto clinico nei pazienti oncologici. In uno studio preliminare, abbiamo osservato che diverse linee cellulari di carcinoma ovarico (OC) consolidate contengono popolazioni clonali che mostrano una vitalità molto diversa a seguito di carenza di glucosio in vitro. Questi cloni, definiti operativamente come sensibili (GDS) e resistenti alla deprivazione di glucosio (GDR), sono stati caratterizzati a livello metabolico, trascrizionale e genomico. In vitro, i cloni GDR sembrano avere una firma trascrittomica distinta rispetto ai cloni GDS, quando coltivati in condizioni di carenza di glucosio. È interessante notare che le proporzioni di cloni GDR risultano arricchite a seguito del trattamento di xenotrapianti di carcinoma ovarico con il farmaco anti-VEGF bevacizumab in topi con SCID, e i cloni GDR rivelano maggiori proprietà tumorigeniche nei topi SCID, associate a una maggiore densità microvascolare. Questi risultati suggeriscono che la comprensione delle vulnerabilità dei cloni GDR potrebbe contrastare la resistenza adattativa alla terapia antiangiogenica nel cancro. In questo progetto, intendiamo estendere questi risultati a modelli OC avanzati, che includono sia patient-derived xenografts (PDX) sia tumori ovarici primari perfusi in bioreattore. Questi modelli OC si completeranno a vicenda, consentendoci (I) di studiare gli effetti della carenza di glucosio in vitro nei tumori delle pazienti e (II) di studiare la selezione di popolazioni cellulari adattate alla carenza di glucosio in vivo (modello PDX). Nel complesso, i risultati di questo progetto metteranno in luce le firme trascrizionali e le vulnerabilità delle cellule GDR e suggeriranno combinazioni di farmaci per contrastare questo tipo di resistenza adattativa alla terapia antiangiogenica nel cancro.
Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Giuseppe Gasparre
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
Università degli Studi di PADOVA(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 90.000,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
18/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
