Abstract
Il cancro è caratterizzato da eterogeneità genetica e metabolica e i tumori possono essere visti come un mix in evoluzione di popolazioni subclonali, soggette a selezione guidata da pressioni microambientali o trattamenti farmacologici. È stato precedentemente dimostrato che la terapia antiangiogenica che prende di mira la segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) aumenta l'ipossia e induce una riorganizzazione del metabolismo tumorale, causando marcate alterazioni del glucosio e di altri nutrienti nei tumori. Comprendere come le cellule tumorali si adattino alla carenza di glucosio è quindi importante in questo contesto, poiché questa conoscenza potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie per superare la resistenza agli inibitori dell'angiogenesi, che ne ha fortemente limitato l'impatto clinico nei pazienti oncologici. In uno studio preliminare, abbiamo osservato che diverse linee cellulari di carcinoma ovarico (OC) consolidate contengono popolazioni clonali che mostrano una vitalità molto diversa a seguito di carenza di glucosio in vitro. Questi cloni, definiti operativamente come sensibili (GDS) e resistenti alla deprivazione di glucosio (GDR), sono stati caratterizzati a livello metabolico, trascrizionale e genomico. In vitro, i cloni GDR sembrano avere una firma trascrittomica distinta rispetto ai cloni GDS, quando coltivati in condizioni di carenza di glucosio. È interessante notare che le proporzioni di cloni GDR risultano arricchite a seguito del trattamento di xenotrapianti di carcinoma ovarico con il farmaco anti-VEGF bevacizumab in topi con SCID, e i cloni GDR rivelano maggiori proprietà tumorigeniche nei topi SCID, associate a una maggiore densità microvascolare. Questi risultati suggeriscono che la comprensione delle vulnerabilità dei cloni GDR potrebbe contrastare la resistenza adattativa alla terapia antiangiogenica nel cancro. In questo progetto, intendiamo estendere questi risultati a modelli OC avanzati, che includono sia patient-derived xenografts (PDX) sia tumori ovarici primari perfusi in bioreattore. Questi modelli OC si completeranno a vicenda, consentendoci (I) di studiare gli effetti della carenza di glucosio in vitro nei tumori delle pazienti e (II) di studiare la selezione di popolazioni cellulari adattate alla carenza di glucosio in vivo (modello PDX). Nel complesso, i risultati di questo progetto metteranno in luce le firme trascrizionali e le vulnerabilità delle cellule GDR e suggeriranno combinazioni di farmaci per contrastare questo tipo di resistenza adattativa alla terapia antiangiogenica nel cancro.
Risultati raggiunti
Il principale risultato di progetto raggiunto, a cui ha contribuito principalmente l’unità bolognese, riguarda l’identificazione di categorie diverse di tumori ovarici di alto grado, basate su differenze metaboliche e nello specifico di una resistenza o sensibilità alla scarsità di nutrienti come il glucosio. Tale classificazione è stata possibile attraverso l’ottimizzazione di una tecnologia avanzata per la coltura ex vivo e post espianto di tumori primari e metastatici, direttamente prelevati dalla sala operatoria e mantenuti nella loro complessità e capacità proliferativa per poter essere studiati nel dettaglio. Infatti, l’ottimizzazione della coltura perfusa in bioreattore U-Cup, di recente pubblicata dal gruppo di UNIBO (De Luise et al., Precision Oncology 2025), è stata un obiettivo secondario necessario per il completamento del progetto, ed è ora un protocollo disponibile pubblicamente per chiunque abbia la necessità di cimentare tumori umani, ad esempio, con protocolli terapeutici specifici. Il sistema permette dunque di ottenere risposte in tempi molto brevi (48h) dopo l’espianto della massa tumorale, sulla capacità e sul grado di risposta ad un farmaco, quando questo viene iniettato nel mezzo perfuso ed il comportamento del tessuto analizzato dopo la coltura con tecniche principalmente di istopatologia. La conferma che esistono carcinomi dell’ovaio con diverse caratteristiche di sensibilità al glucosio permette altresì di orientare future scelte terapeutiche, quali ad esempio l’utilizzo di farmaci antimetabolici ma anche dei già utilizzati anti-angiogenetici. La dimostrazione che la sensibilità all’anti-angiogenetico bevacizumab, a titolo esemplificativo, è correlata ad una prevalente caratteristica di alto tasso glicolitico del tumore, ovvero un elevato consumo di glucosio dal sangue (la base molecolare su cui si fonda l’utilizzo della PET nella diagnosi di tumore metastatico), di recente pubblicata in un lavoro congiunto dei gruppi partecipanti al PRIN-EMOTICON, getta le basi per una medicina di precisione in campo oncologico. Infine, riconoscere l’esistenza di sottogruppi metabolici di una neoplasia spiana la strada alla ricerca di nuove terapie antimetaboliche che blocchino le vie principali di approvvigionamento del glucosio, o che ne impediscano la più efficace metabolizzazione da parte del tumore, al fine di ridurre la capacità proliferativa e coadiuvare le scelte di intervento (chirurgia verso chemioterapia neoadiuvante), poiché un tale riconoscimento è già possibile al momento della laparoscopia diagnostica.Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Giuseppe Gasparre
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinatore:
Università degli Studi di PADOVA(Italy)
Contributo totale Unibo: Euro (EUR) 90.000,00
Durata del progetto in mesi: 24
Data di inizio
18/10/2023
Data di fine:
28/02/2026
