B2845 - METODOLOGIE CHIMICO-FARMACEUTICHE PER LA SCOPERTA DI NUOVI FARMACI

Conoscenze e abilità da conseguire

ll Corso offre l’opportunità di sviluppare conoscenze e competenze peculiari da impiegare nelle fasi iniziali della ricerca e dello sviluppo di nuovi farmaci, compresi quelli innovativi. Il corso, organizzato in due moduli, mira a formare farmacisti industriali con una conoscenza solida e critica degli approcci chimico-farmaceutici alla base della progettazione razionale di nuovi farmaci e delle modalità emergenti, anche al di là delle piccole molecole tradizionali. Alla fine del corso lo studente sarà in grado di: (i) valutare le opportunità offerte dalle diverse modalità terapeutiche in termini farmacocinetici e farmacodinamici per modulare determinati target e fornire il trattamento più efficace per una data malattia, (ii) impiegare le principali metodologie correnti di chemoinformatica e di modellistica molecolare per l’identificazione e ottimizzazione di molecole bioattive.

Contenuti

MODULO 1: MODALITÀ CHIMICO-FARMACEUTICHE INNOVATIVE IN DRUG DISCOVERY (3 CFU)

1. Introduzione al processo di drug discovery. Il processo di drug discovery. Identificazione, validazione e caratterizzazione del target. Identificazione di hits. Fase hit-to-lead. Ottimizzazione del lead.

2. Undruggable targets e nuove modalità chimico-farmaceutiche. Nozioni su druggable e undruggable targets. Introduzione alle nuove modalità chimico-farmaceutiche.

3. Il concetto di polifarmacologia  e network pharmacology in chimica farmaceutica. Strategie di sviluppo di molecole multi-target e combinazioni.

4. Fragment-based drug discovery. Introduzione al Fragment-based drug discovery e tecniche di identificazione di frammenti. Strategie di progettazione e ottimizzazione fragment-to-lead (e.g., Balversa®).

5. Farmaci basati sull’RNA/oligonucleotidi. Introduzione alle terapie a base di oligonucleotidi: oligonucleotidi antisenso (ASOs – e.g., Spinraza®), aptameri (e.g., Macugen), farmaci a base di RNA (mRNA, e.g., Comirnaty®, RNAi – e.g., Oxlumo®). Siti di modificazione su un oligonucleotide. Strategie di coniugazione (e.g., Amvuttra®).

6. Farmaci a base di macrocicli/ciclopeptidi. Introduzione ai macrocicli/ciclopeptidi come farmaci (e.g., Vonjo®, Olysio®, Orbactiv®, Lupkynis®). Strategie di macrociclizzazione e di sviluppo di peptidi ciclici (constrained).

7. Farmaci coniugati (Drug conjugates). Introduzione ai farmaci coniugati: coniugati farmaco-anticorpo (e.g., Elahere™), coniugati farmaco-piccola molecola (e.g., Lutathera®), coniugati fluorescenti di farmaci (fluorescence-labeled drugs - e.g., Cytalux®). Strategie di progettazione e reazioni di (bio)coniugazione.

8. Farmaci fotoattivabili. Introduzione ai farmaci fotoattivabili: agenti fotosensibilizzanti per la terapia fotodinamica (e.g., Photofrin®, 5ALA), farmaci “fotocommutabili” (photoswitchable - e.g., KIO-301), farmaci “fotoclivabili” (photocleavable). Sviluppo di farmaci fotoattivabili.

8. Degraders in clinica e nei trials clinici. Introduzione ai degraders: molecular glues (e.g., Thalomid®, Revlimid®), PROTACs (e.g., ARV-110, ARV-471), e altri nuovi degraders (RIBOTACs, DUBTACs e LYTACs). Nozioni sui sistemi di degradazione cellulare endogeni. Strategie di progettazione, di sintesi e di ottimizzazione.

MODULO 2: CHIMICA FARMACEUTICA COMPUTAZIONALE – Teoria (1 CFU)

1. Rappresentazione delle strutture molecolari. Introduzione ai grafi molecolari. Tabelle di connettività. Notazioni lineari. Fingerprints.

2. Descrittori molecolari e similarità chimica. Esempi di descrittori molecolari. Indici topologici. Misure di distanza e di similarità. Cenni di cluster analysis. Cenni di riduzione di dimensionalità. Nozione di spazio chimico e sua rappresentazione.

3. Relazioni struttura-attività. Derivazione e validazione di modelli QSAR. Esempi di semplici modelli QSAR. Cenni di metodi di classificazione. Nozione di "activity landscape".

4. Virtual Screening. Introduzione al Virtual Screening. Scelta della struttura del target nello Structure-Based Virtual Screening. Validazione di un protocollo di Virtual Screening. Metriche di arricchimento.

MODULO 3: CHIMICA FARMACEUTICA COMPUTAZIONALE - Laboratorio 2 CFU

Esercitazioni in aula informatica con software dedicati.

1. Introduzione alla modellistica molecolare. Campi di forza. Algoritmi di minimizzazione. Analisi conformazionale. Cenni di Dinamica Molecolare.

2. Banche dati di interesse farmaceutico (Uniprot e Protein Data Bank), scelta della struttura del target più idonea.

3. Preparazione del target (addizione idrogeni, predizione degli stati di ionizzazione / tautomerizzazione, minimizzazione, etc).

4. Preparazione di un database di molecole (passaggio da 2D a 3D, generazione degli stati di protonazione/tautomerizzazione, trattazione degli stereoisomeri, minimizzazione ed eventuale applicazioni di filtri).

5. Riconoscimento delle interazioni molecolari tra target e ligando e la relazione struttura/attività.

6. Introduzione al docking molecolare: fase di ricerca e di scoring. Validazione del protocollo di docking molecolare. Cenni di docking flessibile. Verrà riprodotto il binding mode del farmaco Imatinib nella proteina Abl. Sarà studiato il caso della mutazione T315I e di come è stato risolto questo problema.

7. Introduzione ai modelli farmacoforici. Applicazione dell'analisi conformazionale. Costruzione di modelli farmacoforici.

8. Simulazione di virtual screening mediante: ricerca per similarità, utilizzo di un modello farmacoforico e mediante utilizzo del docking molecolare.

Metodi didattici

Lezioni frontali e esercitazioni di laboratorio.

Modalità di verifica e valutazione dell'apprendimento

L'esame consisterà in un colloquio orale che ha l'obiettivo di verificare l'acquisizione delle conoscenze previste dagli obiettivi del corso.

Strumenti a supporto della didattica

Le diapositive presentate a lezione sono rese disponibili agli studenti dell’Università di Bologna tramite la piattaforma Virtuale.

Orario di ricevimento

Consulta il sito web di Elisa Uliassi

Consulta il sito web di Matteo Masetti

Consulta il sito web di Federico Falchi