37189 - FABBRICAZIONE INDUSTRIALE DEI MEDICINALI

Conoscenze e abilità da conseguire

Al termine del corso lo studente - conosce gli aspetti relativi allo sviluppo e alla fabbricazione industriale dei medicinali; - acquisisce nozioni relative ad altri aspetti peculiari della pratica industriale quali la convalida di un processo produttivo e la normativa europea sulla fabbricazione ed immissione in commercio dei medicinali; - è in grado di affrontare criticamente e superare le diverse problematiche che si manifestano in tutte le fasi produttive del medicinale.

Contenuti

Modulo I: Processi di produzione industriale dei medicinali (40 ore)

                Prof.ssa Beatrice Albertini

-Industria farmaceutica: origine e sviluppo; l’industria farmaceutica italiana e nel mondo; organizzazione industriale; importanza del brevetto di formula e/o di processo; principali medicinali di origine industriale; stabilimenti farmaceutici e organigramma.

-Classificazione degli ambienti di lavoro in area di produzione. Cross-contamination. Requisiti strutturali e ambientali in aree di esecuzione farmaceutica. Blocchi sterili.

-I servizi tecnici centralizzati: acqua, vapore, gas, vuoto, energia elettrica.

-Acqua potabile e trattamenti di potabilizzazione. Acqua addolcita.

-Acqua per uso farmaceutico: definizioni, riferimenti EPh e USP e trattamenti per Acqua Depurata (PW), Acqua per preparazioni iniettabili (WFI), Acqua altamente depurata (HPW).

-Produzione delle forme farmaceutiche liquide: Metodi di preparazione delle forme farmaceutiche liquide non sterili: soluzioni, emulsioni e sospensioni. Processi di: Solubilizzazione, Miscelazione di liquidi, Omogenizzazione (sistemi dispersi), Filtrazione (soluzioni ed emulsioni), Filtri a profondità e filtri a membrana. Metodi di preparazione delle forme farmaceutiche liquide sterili: filtrazione sterilizzante. Tests di integrità dei filtri: distruttivi e non distruttivi.

Le procedure operative standard (SOP) per la preparazione di liquidi sterili e non sterili. Apparecchiature per il lavaggio dei contenitori (fiale e flaconi).

Tunnel di essiccamento e depirogenazione. Metodi di ripartizione delle forme farmaceutiche liquide nei contenitori. Chiusura dei contenitori: fiale e flaconi

-Ripartizione delle forme farmaceutiche liquide: lavaggio, essiccamento, riempimento di fiale e flaconi per uso orale.

Ripartizione di preparazioni sterili nella cleanroom. Lavorazione in asepsi. Sistemi di contenimento avanzato: Isolatori (Isolation Technology) e RABS (Restricted Access Barrier System ).

Siringhe pre-riempite.

-Liofilizzazione: Impieghi della liofilizzazione. Teoria del processo e fasi. Fase preparatoria. Congelamento: aspetti termodinamici e cinetici. Processo di devetrificazione. Essiccamento primario. Essiccamento secondario. Fase conclusiva. Controllo del processo. Aspetti formulativi. Impianto di liofilizzazione. Ciclo frigorifero e fluidi refrigeranti.

- Sterilizzazione: teoria del processo. Metodi di sterilizzazione. Bioburden iniziale. Sterilizzazione mediante calore umido: cinetica del processo. Sterilizzazione con vapore saturo in pressione: teoria, modalità operative in autoclavi industriali. Tests di tenuta delle fiale. Sterilizzazione a vapore con metodo in contropressione: autoclavi a pioggia d’acqua surriscaldata e autoclavi a miscela vapore aria. Sterilizzazione mediante calore secco: cinetica del processo; modalità operative, sterilizzatori industriali e tunnel di depirogenazione. Sterilizzzione mediante radiazioni ionizzanti: raggi gamma; cinetica del processo; modalità operative e impianti di sterilizzazione; tipi di materiali sterilizzati mediante raggi gamma. Sterilizzazione mediante raggi UV. Sterilizzazione con metodi chimici con particolare riferimento alle autoclavi ad ossido di etilene e a gas plasma di perossido di idrogeno. Indicatori biologici di sterilizzazione.

-Produzione di forme farmaceutiche solide.  

Macinazione: Razionale. Teoria del processo. Fattori che influenzano la scelta del molino. Effetti correlati alla riduzione delle dimensioni di u solido. Impianti industriali. Macinazione ad alta energia. Micronizzazione e impianti di micronizzazione. Setacciatura.

Miscelazione: Tipi di miscelazione e grado di miscelazione: definizioni. Effetti secondari in un processo di miscelazione industriale: segregazione e sovramiscelazione. Miscelazione di API potenti.
Classificazione dei miscelatori. Impianti industriali: corpo rotante e corpo fisso. Scale up di un processo di miscelazione.

Granulazione: Definizione. Razionale del processo di granulazione. Tipi di granulazione. Organizzazione strutturale del reparto in cui si effettua un processo di granulazione. Granulazione ad umido: teorie di accrescimento del granulo nei processi industriali.
Granulatori a letto fluido (top spray)e miscelatori/granulatori a basso/alto sforzo di taglio e relative modalità operative.
Scale up di un processo di granulazione ad umido: cenni.
Cenni di granulazione ad umido in continuo.
Granulazione per fusione: impianti e modalità operative.
Granulazione a secco: impianti e modalità operative.

Pellettizzazione: Definizione e impiego dei pellets. Metodi di pellettizzazione diretta: estrusione ad umido e per fusione; pellettizzazione mediante granulatori ad alto sforzo di taglio; pellettizzazione mediante letti fluidi rotativi (tangential spay). Impianti e modalità operative. Metodi di pellettizzazione indiretta: layering su nuclei preformati e fimatura di pellets. Impianti (letto fluido tangential spray e bottom spray) e modalità operative. Componenti di un film: solventi, polimeri, plastificanti e altri additivi.

Metodi di essiccamento: Contenuto di umidità dei solidi. Teoria del processo di essiccamento: metodi di trasferimento del calore e del solvente. Metodi per misurare l’umidità dell’aria con particolare riferimento alla psicrometria. Analisi del diagramma di Mollier e sue applicazioni nell’essiccamento dell’aria nei processi produttivi (granulazione, pellettizzazione e filmatura).
Impianti e modalità operative: stufe, essiccatori sotto vuoto e a microonde, letti fluidi. Spray drying: impianti, modalità operative ed applicazioni.

Compressione: Fasi della compressione di un una polvere o di un granulato; deformazioni elastiche/plastiche e frammentazione; fattori che influenzano la compattabilità di una miscela.
Fisica della compressione 2: relazione fra porosità e forza di compressione (Heckel plot). Comprimitrici rotative: tipi e modalità operative.

Incapsulazione: Tipi di capsule rigide. Produzione industriale degli opercoli.Tipi di polimeri e caratteristiche. Riempimento delle capsule con polveri, granulati, pellets , compresse, liquidi. Esempi e modalità opereative degli impianti industriali (automatici). Capsule molli: applicazioni.

Filmatura e confettatura: Tipi di rivestimento: sugar coating, film coating e dry coating. Impianti: tipi di bassine (a paniere solido e a paniere perforato). Modalità operative relative ai vari tipi di rivestimento. Dry powder layering di pellets e compresse in bassina. Rivestimento a secco per compressione.

Cenni di ripartizione di solidi e liquidi in bustine: imbustinamento.

-Preparazioni per inalazione o polmonari: Definizione e applicazioni (azione locale e sistemica). Distribuzione nell’organismo di un farmaco inalato. Meccanismi di deposizione nel tratto respiratorio. Fattori che influenzano l’efficacia dei farmaci inalati. Preparazioni per inalazione. Inalatori dosatori pressurizzati: formulazione, caratteristiche e funzionamento. Inalatori di polvere secca: dispositivi, aspetti formulativi; produzione di una polvere per inalazione.
Nebulizzatori pneumatici ed a ultrasuoni.

-Produzione delle forme farmaceutiche semi-solide: Metodo di preparazione: fusione, miscelazione, omogenizzazione, emulsionamento; variabili di processo.
Schemi produttivi. Impianti. Requisiti di qualità delle preparazioni semisolide. Produzione di supposte e ovuli: impianti e schemi produttivi.

-Ripartizione delle forme farmaceutiche semi-solide: la ripartizione dei semi-solidi ad uso topico e dei suppositori.

-Cerotti transdermici: Classificazione dei cerotti cutanei, medicati e transdermici. Esempi sul mercato di cerotti cutanei, medicati e transdermici. Sviluppo di un cerotto transdermico con particolare riferimento allo sviluppo formulativo: sistema riserva a matrice polimerica e micro-riserva. Processo di produzione dei cerotti.

-Packaging farmaceutico: Scopo del confezionamento.
Tipologie di contenitori primari per forma farmaceutica. Caratteristiche e requisiti del confezionamento primario: vetro e plastica. Blister: composizione e formazione. Valve: composizione e formazione.
Sviluppo del confezionamento primario (WVTR e OVTR).
Confezionamento secondario.

 

 

Modulo II: Normativa dei processi di produzione industriale (24 ore)

Prof.ssa Nadia Passerini

- Principali normative europee ed italiane dei medicinali di origine industriale. Autorizzazione alla Produzione (AP).
Principi e linee guida sulle GMP-Eudralex. Cenni su: GMP-OMS, GMP-FDA. International Conference on Harmonization (ICH), con particolare riferimento a documenti ICH Q.
Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC): procedure per la richiesta dell’AIC; struttura del dossier o CTD (Common Technical Document), con particolare riferimento al Modulo 3.

- Stato solido della materia: definizione e proprietà tecnologiche e biofarmaceutiche di forme cristalline e amorfe, polimorfe, con diverso habitus cristallino e solvate. Implicazione del polimorfismo di API per l’industria farmaceutica. Metodi di caratterizzazione dello stato solido delle materie prime (API ed eccipienti), con particolare riferimento a metodi di analisi termica (TGA, DSC). Cenni su diffrazione dei raggi X.

- Controlli tecnologici delle principali forme farmaceutiche:
preparazioni solide orali (polveri, granulati, compresse e capsule);
preparazioni semisolide per applicazione cutanea e cerotti transdermici;  preparazioni liquide per uso orale; preparazioni parenterali.

- Materiali per il confezionamento e per gli impianti: metalli, vetri, materie plastiche, elastomeri, carta e cartone.

- Stabilità dei medicinali: principiali cause di instabilità; linea guida ICH sugli studi di stabilità.

- Definizione di convalida e qualificazione Annex 15. Validation Master Plan. Tipi di convalida.

- Concetti di:
- “Quality Risk Management”
- “Technology Transfer”
- “Process Analytical Technology (PAT)”.

Testi/Bibliografia

•  La Fabbricazione Industriale dei Medicinali. L. Fabris, A. Rigamonti. Società Editrice Esculapio

•  Principi di Tecnologie Farmaceutiche. P. Colombo et al., Casa Editrice Ambrosiana.

Metodi didattici

Lezioni frontali

Modalità di verifica e valutazione dell'apprendimento

La prova d'esame mira a verificare il raggiungimento delle competenze necessarie per svolgere l'attività professionale in industrie farmaceutiche. In particolare si esaminano:

·         La conoscenza degli aspetti fondamentali relativi allo sviluppo formulativo e ai processi di produzione industriale dei medicinali

·         La conoscenza della normativa europea circa la fabbricazione, controllo di qualità ed immissione in commercio dei medicinali

·         La capacità di impiegare le suddette conoscenze al fine di interpretare e superare le problematiche delle fasi formulative e produttive dei medicinali di origine industriale.

La verifica dell'apprendimento avviene attraverso il solo esame finale, che consiste in un colloquio orale.

Strumenti a supporto della didattica

Materiale didattico: il materiale didattico presentato a lezione verrà messo a disposizione dello studente in formato elettronico tramite internet: http://campus.unibo.it/

Orario di ricevimento

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