Abstract
L'invecchiamento è accompagnato da un progressivo declino delle funzioni fisiologiche, da una ridotta capacità di riparazione, da un aumento della senescenza cellulare e da un peggioramento generale della funzione d'organo, incluso il cuore. A livello cardiovascolare, l’invecchiamento si manifesta con rigidità vascolare, ipertrofia cardiaca, fibrosi, alterazioni della frequenza cardiaca massima e disfunzione diastolica. Sebbene questi fenotipi siano ben descritti, i meccanismi molecolari alla base dell’invecchiamento cardiaco sono ancora poco compresi. Considerando l’aumento della popolazione anziana, esiste un urgente bisogno di sviluppare strategie per contrastare la fragilità cardiovascolare. Alcuni studi hanno mostrato che i livelli di glucocorticoidi attivi possono aumentare con l'età nei mammiferi. Tuttavia, il loro ruolo nei cardiomiociti in relazione all’invecchiamento cardiaco non è chiaro. Studi recenti hanno recentemente dimostrato che i glucocorticoidi promuovono l’uscita dal ciclo cellulare dei cardiomiociti durante lo sviluppo postnatale precoce, tramite l’attivazione del recettore dei glucocorticoidi (GR), contribuendo alla perdita della capacità rigenerativa del cuore. Questo progetto si propone di indagare il ruolo del GR nei cardiomiociti durante l’invecchiamento cardiaco fisiologico o “accelerato” ad esempio da agenti chemioterapici (antracicline) o da altri tipi di danno cardiaco. Verranno analizzati in vitro i fenotipi di senescenza in cardiomiociti isolati da un modello murino con delezione specifica del GR nei cardiomiociti (GR-cKO). In vivo, saranno confrontati i parametri morfologici e funzionali cardiaci tra modelli murini GR-cKO e i loro controlli in fase geriatrica, analizzando anche la presenza di fibrosi, la produzione di citochine e la polarizzazione immunitaria nel tessuto cardiaco. Infine, si valuterà se l’inibizione farmacologica transitoria di GR possa proteggere il cuore dai danni indotti da antracicline e ritardare l’invecchiamento cardiaco. I risultati attesi chiariranno il contributo della segnalazione cellulare mediata dal recettore dei glucocorticoidi all’invecchiamento cardiaco e alla vulnerabilità al danno. Questo potrà aprire nuove prospettive terapeutiche per la protezione del cuore in contesti di fragilità legati all’età e/o a trattamenti oncologici
Risultati raggiunti
L’invecchiamento della popolazione rende sempre più urgente comprendere perché il cuore diventi, con l’età, più fragile e vulnerabile. Con il passare degli anni, infatti, il sistema cardiovascolare può andare incontro a cambiamenti strutturali e funzionali: il cuore può perdere parte della sua capacità di adattarsi agli stress, possono aumentare fenomeni come fibrosi, ipertrofia e senescenza cellulare. Questi processi sono particolarmente rilevanti non solo nell’invecchiamento naturale, ma anche in condizioni di “invecchiamento accelerato”, come quello che può essere associato ad alcuni trattamenti chemioterapici, tra cui le antracicline. Il progetto ha studiato il ruolo del recettore dei glucocorticoidi nei cardiomiociti, le cellule contrattili del cuore. I glucocorticoidi sono ormoni coinvolti nella risposta allo stress e nei mammiferi i loro livelli basali tendono ad aumentare con l’età. Tuttavia, il loro contributo specifico all’invecchiamento cardiaco è ancora poco chiaro e rappresenta un ambito di ricerca di grande interesse. I risultati del progetto indicano che la segnalazione mediata dal recettore dei glucocorticoidi può contribuire ad alcuni aspetti della vulnerabilità dei cardiomiociti. Attraverso studi in modelli cellulari e preclinici, il progetto ha analizzato come la modulazione di questo recettore influenzi la risposta del cuore a condizioni di stress, incluse quelle associate alla doxorubicina, un’antraciclina ampiamente utilizzata in oncologia ma nota per i suoi possibili effetti tossici sul cuore. In questo contesto, l’inibizione farmacologica del recettore, anche in combinazione con fattori di crescita con potenziale rigenerativo, ha mostrato effetti promettenti su diversi indicatori cellulari e funzionali legati al danno e alla risposta adattativa del tessuto cardiaco. Una parte rilevante del progetto ha riguardato studi in vivo in modelli preclinici, nei quali sono stati valutati gli effetti della modulazione del recettore dei glucocorticoidi sulla funzione cardiaca dopo stress indotto da antracicline. I dati raccolti suggeriscono che intervenire in modo mirato e temporaneo su questa via molecolare possa contribuire a preservare alcune caratteristiche della funzione cardiaca in condizioni di danno. Si tratta di osservazioni incoraggianti, che rafforzano l’interesse per questa linea di ricerca e che richiederanno ulteriori approfondimenti sperimentali e traslazionali. Il progetto ha inoltre avviato e consolidato analisi su modelli di invecchiamento fisiologico, con l’obiettivo di comprendere se meccanismi simili possano essere rilevanti anche nel cuore anziano non sottoposto a danni farmacologici. I risultati finora ottenuti aprono nuove prospettive sul possibile ruolo del recettore dei glucocorticoidi nella fragilità cardiovascolare legata all’età, pur richiedendo ulteriori studi per definire con maggiore precisione i meccanismi coinvolti e il loro potenziale applicativo. Le attività sono state condotte combinando approcci in vitro, modelli murini geneticamente modificati, analisi ecocardiografiche, istologiche e molecolari. Il progetto ha anche contribuito alla formazione di giovani ricercatori e alla disseminazione scientifica dei risultati. Una parte dei dati generati ha contribuito a una pubblicazione su Nature Cardiovascular Research, dedicata all’uso dell’antagonismo del recettore dei glucocorticoidi per potenziare l’efficacia di fattori e citochine con potenziale rigenerativo. Nel complesso, il progetto ha fornito nuove conoscenze sui meccanismi molecolari che possono contribuire all’invecchiamento cardiaco e alla risposta del cuore a condizioni di stress. I risultati indicano il recettore dei glucocorticoidi come un possibile bersaglio di interesse per future strategie di protezione cardiovascolare. Pur essendo necessari ulteriori studi meccanicistici e traslazionali, il progetto apre una prospettiva innovativa: comprendere se la modulazione controllata di una via ormonale legata allo stress possa contribuire a ridurre la vulnerabilità del cuore e a sviluppare nuove strategie contro la fragilità cardiovascolare associata all’età e ad alcuni trattamenti oncologiciProject details
Unibo Team Leader: Gabriele Matteo D'Uva
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
Università del Salento(Italy)
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 127.000,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
30/11/2023
End Date:
28/02/2026
