Abstract
L'iperglicemia è comune in molte condizioni endocrine. L’eccesso cronico di glucocorticoidi, endogeni o esogeni, può causare insulino-resistenza e ridotta secrezione insulinica. Nell’ipercortisolismo endogeno (sindrome di Cushing, CS), l’iperglicemia si osserva in circa il 50% dei casi, con diabete mellito (DM) presente in due terzi e ridotta tolleranza al glucosio (IGT) nei restanti. L’alterata glicemia a digiuno (IFG) è rara, dato l’effetto prevalente dei glucocorticoidi sulla glicemia post-prandiale. Le alterazioni glicemiche sono associate a maggior rischio cardiovascolare anche dopo la remissione. Anche l’iperaldosteronismo primario (PA) è associato a dismetabolismo glucidico, probabilmente per ridotta sensibilità insulinica dovuta a stress ossidativo e infiammazione. Nei casi bilaterali, è frequente un ipercortisolismo subclinico. I microRNA (miRNA), piccoli RNA non codificanti, sono coinvolti in processi metabolici e rilevabili in biofluidi con buona stabilità, ma i dati sulla loro espressione in CS o PA sono ancora scarsi. L’analisi metabolomica e del profilo steroideo può offrire strumenti diagnostici innovativi, migliorare la comprensione dei meccanismi fisiopatologici e supportare la scoperta di biomarcatori e target terapeutici, in particolare per la sottotipizzazione dei pazienti con CS e PA. Obiettivi primari: - Valutare il profilo di espressione dei miRNA ed effettuare un’analisi steroidomica e metabolomica in pazienti con alterazioni glicemiche correlate all'eccesso di glucocorticoidi o mineralcorticoidi. - Costruire un modello in grado di predire le alterazioni glicemiche tra i pazienti con eccesso di glucocorticoidi o mineralcorticoidi, utilizzando tecniche di machine learning (ML), basate sull'analisi omica multidimensionale. Obiettivi secondari: - Analisi dei polimorfismi del gene del recettore dei glucocorticoidi (GR) in pazienti con eccesso di glucocorticoidi o mineralcorticoidi, con e senza alterazioni del metabolismo del glucosio. - Indagare le differenze nei profili di espressione dei miRNA, nella metabolomica e steroidomica nei sottotipi di PA (PA unilaterale o bilaterale).
Risultati raggiunti
L’iperglicemia è una complicanza frequente di diverse patologie endocrine. L’eccesso cronico di glucocorticoidi, come nella sindrome di Cushing, favorisce insulino-resistenza e ridotta secrezione insulinica. Anche l’iperaldosteronismo primario può associarsi a disglicemia, probabilmente per l’effetto dell’aldosterone su stress ossidativo, infiammazione e sensibilità insulinica. Restano tuttavia poco chiari i meccanismi biologici che distinguono le alterazioni glicemiche osservate nei diversi contesti endocrini. In particolare, non è definito se il diabete associato a ipercortisolismo o iperaldosteronismo abbia una firma metabolica specifica. Il progetto ha affrontato questa criticità con un approccio omico multidimensionale, integrando metabolomica untargeted, steroidomica e biomarcatori molecolari. L’obiettivo principale è stato identificare profili biologici capaci di distinguere pazienti con diabete, sindrome di Cushing e iperaldosteronismo primario, con o senza alterazioni glicemiche. Queste informazioni potranno contribuire a modelli predittivi basati su machine learning, utili per riconoscere i pazienti a maggior rischio e caratterizzare meglio i sottotipi clinici. Sono stati analizzati campioni di sangue raccolti a digiuno da pazienti con diabete, pazienti con iperaldosteronismo primario con o senza diabete e pazienti con sindrome di Cushing con o senza diabete. I campioni sono stati processati mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa ad alta risoluzione. Dopo controllo qualità, normalizzazione e annotazione, sono state selezionate circa 70 molecole, a partire da oltre 14.000 inizialmente identificate. I dati sono stati analizzati mediante tecniche computazionali avanzate (machine learning). I risultati hanno mostrato che il diabete è caratterizzato da alterazioni del metabolismo glucidico, con incremento di glucosio, mannosio e composti correlati all’ossidazione del glucosio. Sono emerse anche modificazioni del metabolismo energetico e alterazioni del metabolismo dei glucocorticoidi. Questi dati confermano la capacità della metabolomica di cogliere non solo l’iperglicemia, ma anche vie associate a insulino-resistenza, flusso mitocondriale e metabolismo steroideo. Nei pazienti con sindrome di Cushing, il profilo metabolico è risultato dominato da metaboliti coerenti con l’eccesso di glucocorticoidi. Rispetto ai controlli, questi pazienti hanno mostrato livelli più elevati di cortisolo e aldosterone, insieme a un marcato aumento di marcatori di metabolismo purinico, dello stato energetico cellulare e del bilancio redox. Alcuni aminoacidi sono invece risultati ridotti, in linea con lo stato catabolico indotto dall’ipercortisolismo. Nei pazienti con Cushing e diabete, le alterazioni glucidiche sono risultate più marcate, con aumento di glucosio, mannosio e composti glucuronati. Il mannosio è emerso come possibile marcatore del diabete anche in un quadro già alterato dall’eccesso di cortisolo. L’iperaldosteronismo primario ha mostrato una firma metabolica distinta. Nei pazienti senza diabete è emerso un forte aumento di metaboliti purinici e nucleotidici, suggerendo un aumentato turnover nucleotidico e diversa regolazione del metabolismo energetico. Parallelamente, sono risultati aumentati mediatori lipidici dell’infiammazione e dell’ossidazione, come derivati dei leucotrieni e acidi grassi idrossilati. Questo profilo supporta l’ipotesi che l’iperaldosteronismo primario sia associato a stress metabolico, infiammazione e alterazioni redox. Nei pazienti con iperaldosteronismo e diabete, invece, la firma purinica tipica dell’iperaldosteronismo senza diabete è risultata attenuata, mentre sono emerse alterazioni di aminoacidi e bilancio redox. Il confronto tra i sottogruppi diabetici ha evidenziato che il diabete non uniforma il profilo metabolico dei pazienti, ma interagisce con la patologia endocrina sottostante. I pazienti diabetici con Cushing hanno mostrato una maggiore impronta glucocorticoide, con aumento di cortisolo, adenosina e metaboliti legati al turnover dell’RNA. I pazienti diabetici con iperaldosteronismo hanno invece mantenuto una firma più infiammatoria e lipidica, con incremento di mediatori eicosanoidi e alterazioni di metaboliti legati a redox, acidi biliari e poliamine. Nel complesso, il progetto ha dimostrato che le alterazioni glicemiche associate a sindrome di Cushing e iperaldosteronismo primario non rappresentano semplicemente varianti del diabete comune, ma fenotipi metabolici condizionati dalla specifica malattia endocrina. L’analisi metabolomica ha identificato firme biologiche distinte, utili per migliorare la sottotipizzazione dei pazienti, chiarire i meccanismi fisiopatologici e selezionare biomarcatori da validare.Project details
Unibo Team Leader: Guido Di Dalmazi
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
"Sapienza" Universita' Di Roma(Italy)
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 71.449,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
30/11/2023
End Date:
28/02/2026
