Abstract
Controllo centrale della febbre neurogenica in risposta all'emorragia subaracnoidea L'emorragia subaracnoidea (ESA), tipicamente causata dalla rottura di aneurismi cerebrali, è una forma di ictus con alta morbilità e mortalità. Circa il 40% dei pazienti con ESA sviluppa febbre neurogena (FN), una forma di ipertermia non associata a infezioni, resistente agli antipiretici convenzionali (inibitori COX) e correlata a prognosi sfavorevoli. A differenza della febbre infettiva, la FN non dipende esclusivamente dalla prostaglandina E2 (PGE2). Studi preliminari condotti dal gruppo del Prof. Tupone suggeriscono che specifiche componenti dei globuli rossi mediano, attivando circuiti neuronali responsabili della termogenesi del tessuto adiposo bruno (BAT), la risposta ipertermica. Il progetto, coordinato dal Prof. Tupone (UNIBO) in collaborazione con il gruppo del Prof. Bertini (UNIVR), mira a identificare i circuiti cerebrali responsabili della FN e le popolazioni cellulari coinvolte, sia neuronali che gliali. Gli esperimenti sono condotti su un modello sperimentale di ESA, nel quale l’emorragia viene indotta nel ratto tramite iniezione di sangue autologo nello spazio subaracnoideo e le variabili fisiologiche (attività simpatica dei nervi del BAT, temperatura corporea, pressione arteriosa, frequenza cardiaca) vengono costantemente monitorate per analizzarne le variazioni in risposta all’ESA. Il progetto impiega tecniche di manipolazione farmacologica centrale e di tracciamento anatomico, finalizzate all’identificazione dei circuiti neuronali coinvolti nel controllo dei termoeffettori necessari per l’insorgenza della FN. Il fenotipo e l’attività dei neuroni in risposta all’ESA vengono invece valutati mediante marcature immunoistochimiche per trasportatori glutammatergici o GABAergici e c-Fos. L’unità operativa dell’Università di Verona, analizza invece il potenziale ruolo svolto da cellule gliali nella trasmissione dei segnali che innescano la FN. I dati ottenuti da questo studio costituiranno la base per lo sviluppo futuro di terapie mirate, per il trattamento di pazienti affetti da ESA. Gruppo di Lavoro: UNIBO Prof. Domenico Tupone (coordinatore progetto e unità di ricerca) Prof. Roberto Amici (coordinatore in affiancamento al Prof. Tupone) Dott. Ludovico Taddei (assegnista, coordinatore attività sperimentali) Dott.ssa Alessandra Occhinegro (assegnista) Dott.ssa Elida De Angelis (assegnista) Dott. Luca Alberti (dottorando) UNIVR Prof. Giuseppe Bertini (coordinatore) Dott.ssa Lais Cintra (assegnista) Prodotti: Abstract Società Italiana di Fisiologia, Cardiovascular responses to different blood components in a rat model of subarachnoid hemorrhage. Alberti et.al., Torino, 17-19 09/2025. Tesi di laurea Dott.ssa Wajeeha Irfan, Thermoregulatory and cardiovascular changes in a rat model of subarachnoid hemorrhage. 03/2025 Dott.ssa Melissa Rossi, Understanding the mechanisms of neurogenic fever in subarachnoid hemorrhage through clinical observations and animal models. 05/2025.
Risultati raggiunti
Lo studio ha dimostrato che la presenza di sangue nello spazio subaracnoideo, il compartimento meningeo che circonda il cervello, induce risposte fisiologiche immediate sia a livello cardiovascolare sia nei sistemi di termoregolazione. In particolare, sono state osservate modificazioni della frequenza cardiaca e dell'attività termogenica del tessuto adiposo bruno (BAT), un tessuto specializzato nella produzione di calore e fondamentale per il mantenimento della temperatura corporea e per lo sviluppo della febbre. L'iniezione di sangue autologo nello spazio subaracnoideo ha determinato risposte eterogenee della termogenesi del BAT: alcuni animali hanno mostrato un aumento della produzione di calore, mentre altri una riduzione, una variabilità che sembra essere almeno in parte correlata alla gravità dell'emorragia e che riflette l'eterogeneità delle risposte osservate anche nei pazienti con emorragia subaracnoidea. Al contrario, tutti gli animali hanno presentato una rapida bradicardia transitoria, indicando che la riduzione della frequenza cardiaca rappresenta una risposta costante all'emorragia. Questa osservazione è particolarmente rilevante poiché, in condizioni fisiologiche, l'attivazione del BAT e l'aumento della temperatura corporea sono normalmente accompagnati da un incremento della frequenza cardiaca, necessario a sostenere il maggiore fabbisogno metabolico e l'apporto di ossigeno e nutrienti ai tessuti coinvolti nella produzione di calore. La dissociazione osservata tra attività del BAT e frequenza cardiaca suggerisce quindi che il sangue presente nello spazio subaracnoideo possa modulare separatamente le risposte cardiovascolari e termogeniche, probabilmente attraverso l'attivazione di circuiti neuronali distinti e/o mediante l'azione di differenti componenti ematiche. Per verificare questa ipotesi, lo studio ha valutato separatamente gli effetti delle principali componenti del sangue. I risultati hanno mostrato che i globuli rossi rappresentano il principale stimolo per l'attivazione della termogenesi del BAT, mentre il plasma induce prevalentemente una bradicardia più marcata e prolungata. Questi dati indicano che i meccanismi responsabili delle alterazioni cardiovascolari e della regolazione della temperatura corporea dopo emorragia subaracnoidea sono almeno in parte indipendenti. Infine, lo studio ha analizzato il possibile ruolo delle cellule gliali nella trasmissione dei segnali che attivano i circuiti neuronali coinvolti nella risposta autonomica. Poiché il sangue si accumula nello spazio subaracnoideo, una sede anatomica separata dai neuroni che controllano le funzioni cardiovascolari e termoregolatorie, è stato ipotizzato che le cellule gliali, poste a diretto contatto con questo compartimento, possano fungere da mediatori tra il sangue e i circuiti neuronali centrali. A supporto di questa ipotesi, già entro due ore dall'emorragia sono state osservate modificazioni dell'attività delle cellule gliali, suggerendo una loro precoce attivazione e un possibile contributo all'innesco della febbre neurogenica e delle altre alterazioni funzionali conseguenti all'emorragia subaracnoidea. In conclusione, il progetto fornisce la prima descrizione delle alterazioni cardiovascolari e della regolazione della temperatura che si verificano nelle fasi iniziali dopo un'emorragia subaracnoidea in un modello sperimentale. I risultati migliorano la comprensione dei meccanismi biologici che sono alla base della disfunzione del sistema nervoso autonomo osservata nei pazienti colpiti da questa grave patologia e pongono le basi per futuri studi finalizzati all'identificazione di marcatori precoci di prognosi e allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per migliorare la cura e la qualità di vita dei pazienti.Project details
Unibo Team Leader: Domenico Tupone
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie
Coordinator:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Total Eu Contribution: Euro (EUR) 204.097,00
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 139.442,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
18/10/2023
End Date:
28/02/2026
