Abstract
Le neuropatie enteriche sono condizioni complesse caratterizzate da un grave deterioramento della fisiologia intestinale, inclusa la motilità. Il fenotipo clinico più comunemente associato a una neuropatia sottostante è la Pseudo-Ostruzione Intestinale Cronica (POIC), un disturbo molto grave di dismotilità che si manifesta con episodi ricorrenti di sub-ostruzione, in assenza di cause meccaniche di occlusione intestinale. Negli ultimi anni sono state identificate diverse cause genetiche di POIC. La scoperta di nuovi geni è di fondamentale importanza per una migliore comprensione delle neuropatie enteriche e della grave dismotilità intestinale correlata. Inoltre, tali studi sono destinati a sviluppare nuovi targets terapeutici per i pazienti affetti, che rappresentano una sfida a causa del loro quadro clinico complesso. Il nostro gruppo ha identificato una nuova mutazione omozigote in una forma recessiva di POIC, la variante missenso p.A622T nel gene RAD21. RAD21 regola diversi meccanismi cellulari come parte del complesso delle coesine, un complesso multiproteico cruciale per la struttura della cromatina e la regolazione trascrizionale. L’ablazione funzionale di Rad21 in zebrafish ha generato un grave deficit della motilità intestinale, con una significativa riduzione dei neuroni enterici, che ricorda il fenotipo POIC osservato nei pazienti con la mutazione in RAD21. Per studiare come la mutazione in RAD21 alteri la funzionalità del sistema nervoso enterico (SNE), abbiamo sviluppato un topo knock-in condizionale per Rad21 che porta la mutazione p.A626T (posizione omologa alla p.A622T riscontrata nei pazienti). I risultati preliminari hanno mostrato una alterazione nel numero di neuroni colinergici nei plessi mienterici nei topi Rad21A626T rispetto ai topi wild-type (WT). Pertanto, gli obiettivi principali di questo progetto sono: (1) ricapitolare il deficit funzionale causato dalla mutazione missenso in RAD21 nell’uomo attraverso la caratterizzazione del modello murino Rad21A626T; (2) identificare la disregolazione genica dipendente da RAD21 nel sistema gastrointestinale del topo e correlare tali alterazioni al fenotipo CIPO. Questo modello rappresenterà uno strumento prezioso per ulteriori indagini su questo disturbo ancora orfano di cure. Il nostro studio fornirà un’analisi approfondita del fenotipo intestinale dovuto alla mutazione in Rad21 e caratterizzerà non solo i neuroni enterici interessati dalla mutazione RAD21, ma anche i geni target regolati da RAD21 nello SNE. Questi dati miglioreranno la conoscenza del danno molecolare nei pazienti con CIPO e potranno aprire la strada a interventi terapeutici specifici.
Risultati raggiunti
Questo progetto ha fornito importanti nuove conoscenze sulle cause della Pseudo-Ostruzione Intestinale Cronica (CIPO), una malattia rara e grave in cui l'intestino non riesce a far progredire normalmente il contenuto intestinale pur in assenza di un'ostruzione fisica. Le persone affette da CIPO soffrono spesso di gravi disturbi digestivi e, ad oggi, le opzioni terapeutiche efficaci sono ancora molto limitate. La ricerca si è concentrata su un gene chiamato RAD21, già precedentemente associato alla CIPO in alcuni pazienti. Per comprendere meglio come le alterazioni di questo gene possano causare la malattia, il gruppo di ricerca ha sviluppato il primo modello murino portatore della stessa mutazione genetica identificata nei pazienti. Questo modello ha consentito agli scienziati di studiare in modo approfondito gli effetti della mutazione sui nervi che controllano il movimento dell'intestino. Lo studio ha dimostrato che i topi portatori della mutazione di RAD21 presentano un rallentamento del transito intestinale, una caratteristica che riproduce fedelmente i sintomi osservati nei pazienti. Ulteriori analisi hanno evidenziato un'alterazione della comunicazione tra i nervi dell'intestino e la muscolatura intestinale, confermando che la malattia è causata da un malfunzionamento del sistema nervoso che regola la motilità intestinale. Sebbene il numero complessivo delle cellule nervose dell'intestino non risultasse modificato, i ricercatori hanno individuato importanti alterazioni nella loro organizzazione e nella loro capacità di comunicare tra loro. In particolare, è stato osservato un aumento di uno specifico tipo di neuroni, accompagnato da una riduzione delle connessioni tra le cellule nervose, suggerendo che la mutazione comprometta la normale organizzazione della rete del sistema nervoso enterico. Il progetto ha inoltre identificato modifiche nell'attività di geni coinvolti nel trasporto dei nutrienti e nel metabolismo dei lipidi, fornendo nuove evidenze del ruolo fondamentale del gene RAD21 nella regolazione del normale funzionamento delle cellule nervose intestinali. Nel complesso, il progetto ha dimostrato con successo come le mutazioni del gene RAD21 possano alterare la struttura e la funzione del sistema nervoso enterico, causando i difetti della motilità intestinale tipici della CIPO. Il nuovo modello murino sviluppato rappresenta un'importante risorsa scientifica che consentirà di approfondire i meccanismi alla base della malattia e di favorire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i pazienti affetti da questa rara e debilitante patologia.Project details
Unibo Team Leader: Elena Bonora
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
Università degli Studi di Ferrara - Amministrazione Centrale(Italy)
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 86.578,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
28/09/2023
End Date:
28/02/2026
