Abstract
I virus oncolitici (OV) sono una nuova classe di farmaci antitumorali, più correttamente denominati oncoimmunoterapici, in quanto oltre alla naturale capacità di infettare e uccidere le cellule tumorali, gli OV attivano meccanismi immunitari nella terapia contro il cancro. Ad oggi sono stati approvati due OV basati su herpes simplex virus (HSV). Entrambi sono OV attenuati che sfruttano l’alterata attività della risposta interferon, tipica delle cellule tumorali, per la loro selettività tumorale, e mostrano capacità replicativa limitata nelle cellule sane. In clinica, questi OV sono ben tollerati e sicuri, tuttavia la loro efficacia risulta limitata appunto perché attenuati. L'obiettivo di PreMeRetHOn è quello di riprogettare herpesvirus OV più potenti con tropismo ritarghettato (ReHV). Ciascun ReHV è specificamente indirizzato ad un recettore tumorale a scelta, selezionato tra gli antigeni associati al tumore (TAA), e detarghettato dai recettori naturali. I ReHV sono completamente virulenti nelle cellule tumorali bersaglio e acquisiscono sicurezza nella specificità piuttosto che nella selettività verso le cellule tumorali. Implicito nel concetto di medicina di precisione dei ReHV è che ogni TAA necessita di un ReHV ad hoc, e che ogni ReHV richiede modelli preclinici opportunamente progettati, nonché linee cellulari produttrici idonee. In questo studio i ReHV sono progettati per trattare tumori che rappresentano importanti esigenze cliniche, tra cui il glioblastoma, i carcinomi pancreatici e mammari triplo negativi. A tal fine sono stati ingegnerizzati ReHV diretti ai marcatori tumorali Nectina 4, MUC1 o EGFRvIII. Inoltre nel genoma dei ReHV è inserito il gene dell’IL-12 in grado di modulare il sistema immunitario. In modelli preclinici appropriati sono state valutate: l’efficacia antitumorale dei ReHV come monoterapia e in combinazione con inibitori del checkpoint (ICIs), le modifiche indotte nel microambiente tumorale (TME), l'immunità adattativa a lungo termine che si istaura dopo il trattamento. Si è messo in evidenza che l'efficacia antitumorale dei ReHV deriva da meccanismi combinati di morte cellulare immunogenica indotti dall'infezione virale delle cellule tumorali e dalle notevoli modifiche del TME, che insieme determinano gli effetti immunoterapici dei ReHV. Nello specifico l'infezione da ReHV esercita effetti distinti a seconda del genotipo del tumore. I così detti tumori freddi, ciechi al sistema immunitario, diventano infiammati, immunogenici e bersagliati dal sistema immunitario risvegliato, quando trattati con ReHV. Questi cambiamenti nel TME rendono questi tumori, inizialmente resistenti alla terapia basata su ICIs, suscettibili a tale terapia. Al contrario, nei tumori immunogenici, dove la risposta immunitaria è presente ma inibita, i ReHV determinano il parzialmente superato di questa inibizione rompendo la tolleranza immunitaria al tumore e la terapia basata su ICIs aumenta le risposte immunitarie antitumorali indotte dai ReHV.
Project details
Unibo Team Leader: Tatiana Gianni
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
Università degli Studi di NAPOLI Federico II(Italy)
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 70.000,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
16/10/2023
End Date:
28/02/2026
