Abstract
L'invecchiamento umano è un processo caratterizzato da numerosi cambiamenti nella biologia cellulare, che includono modificazioni del metabolismo energetico, della composizione corporea, delle risposte immunitarie e infiammatorie. Tra i mediatori di queste modifiche, il Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) sta emergendo come uno dei più rilevanti, essendo inoltre una delle proteine maggiormente up-regolate durante l'invecchiamento. GDF15 agisce centralmente per controllare l'appetito, il peso corporeo e l'equilibrio energetico, nonché l'emesi e nausea, due effetti che portano ad anoressia patologica. GDF15 agisce anche nei tessuti periferici aumentando la lipolisi, il metabolismo ossidativo e la termogenesi, processi cellulari associati alla riduzione della resistenza all'insulina e dell'infiammazione. Tuttavia, il suo ruolo patofisiologico è ancora poco compreso, poiché diversi studi hanno suggerito opposto funzioni per questa proteina. In particolare, non è ancora chiaro se i livelli aumentati di GDF15 osservati in età avanzata abbiano effetti dannosi o benefici/protettivi sull’organismo. In effetti, un aumento dei livelli circolanti di GDF15 è stato associato alla cachessia e a molte malattie associate all'età (ARDS) come sarcopenia, cancro, malattie cardiovascolari, ipertensione, disturbi metabolici e Diabete di tipo 2, disfunzione renale e malattie infiammatorie croniche. In questo progetto si ipotizza che GDF15 possa rappresentare un potenziale obiettivo sia per le strategie anti-invecchiamento sia per il trattamento/alleviazione di specifici sintomi di condizioni come la sarcopenia o la cachessia tumorale. Di conseguenza, il primo obiettivo del presente progetto è chiarire il ruolo di GDF15 durante l'invecchiamento utilizzando il modello in vitro di fibroblasti dermici primari (DFS) ottenuti da donatori di età diversa, dai giovani ai centenari, investigando l'espressione genica a livello whole genome, in seguito alla downregulation di GDF15. Lo studio verrà quindi esteso all’espressione di GDF15 in campioni prelevati ex vivo da soggetti adulti e vecchi (dai 40 a 95 anni) con atrofia muscolare, una condizione associata ad un aumento dei livelli circolanti di GDF15. Un secondo obiettivo di questa proposta è quella di eseguire uno studio chemoinformatico in silico al fine di identificare piccole molecole organiche (SOM) potenzialmente in grado di disassemblare il dimero funzionale di GDF15 da utilizzare per colpire la segnalazione GDF15 per future prospettive terapeutiche in cui l'inibizione di GDF15 potrebbe essere auspicabile, come la cachessia tumorale o la sarcopenia legata all'età. Le SOM identificate verranno quindi testate in vitro sulle medesime colture di DFS e i risultati saranno confrontati con quelli ottenuti dal silenziamento di GDF15 ottenuto mediante siRNA.
Project details
Unibo Team Leader: Stefano Salvioli
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Total Eu Contribution: Euro (EUR) 219.917,00
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 143.864,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
18/10/2023
End Date:
28/02/2026
