Abstract
L’epatocarcinoma (HCC) è la quinta causa di morte per tumore nel mondo e si prevede che la sindrome metabolica divenga uno dei principali fattori di rischio nel mondo occidentale. Numerose evidenze legano la sindrome metabolica allo sviluppo di HCC, anche attraverso la modulazione del sistema immunitario, fattore determinante nella risposta a specifici trattamenti. La MASLD (malattia epatica associata alla disfunzione metabolica) potrebbe influenzare negativamente la risposta all’immunoterapia nell’HCC, pertanto le alterazioni metaboliche che interessano sia le cellule neoplastiche che il microambiente tumorale sembrano essere rilevanti per l’insorgenza dell’HCC, la progressione e la risposta ai trattamenti. L’ipotesi alla base di questo progetto è che farmaci che modulano il metabolismo possano aumentare l’efficacia dei trattamenti impiegati nella pratica clinica per l’HCC, in specifici sottogruppi di pazienti. Studieremo alcuni processi metabolici alterati in corso di MASLD, valutandone la possibile modulazione terapeutica e i possibili effetti sinergici prodotti dalla combinazione fra farmaci a target metabolico, inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) e inibitori delle tirosin chinasi (TKIs). Questi studi verranno condotti sia su linee cellulari derivate da HCC che in un modello animale a noi ben noto, l’HCC indotto dalla dietilnitrosamina nel ratto. Questo modello verrà effettuato sia in animali allevati con dieta standard che in animali allevati con dieta grassa. I ratti saranno trattati con farmaci metabolici e con ICIs e TKIs utilizzati nella pratica clinica, in varie associazioni, per garantirne la traslabilità. Gli esperimenti in vitro ed ex-vivo sono conclusi e l’analisi dei dati è in corso. Sono state ultimate analisi di immunoistochimica e di trascrittomica mediante RNAseq su tessuto di HCC da pazienti da noi seguiti, accuratamente annotati in merito a fattori di rischio, terapia, decorso clinico. Il microambiente immunitario, le firme trascrittomiche e l’espressione di alcuni checkpoint immunitari differenziano gli HCC su MAFLD da quelli virus-associati, suggerendo un razionale per le associazioni fra farmaci metabolici e ICIs. Tale ipotesi verrà testata in HCC sviluppatisi in ratti nutriti con dieta standard e con dieta ad alto contenuto lipidico. I risultati chiariranno se nel nostro modello le alterazioni metaboliche indotte dalla dieta ad alto contenuto di grassi influenzano la cancerogenesi, le caratteristiche dell’infiltrato, e la risposta all’immunoterapia come precedentemente riportato in un modello murino di HCC su NASH. Valuteremo inoltre il ruolo delle alterazioni del metabolismo mitocondriale, che sono risultate critiche nella resistenza ai TKIs in vitro. E’ stata ottenuta l’approvazione alla conduzione di tali esperimenti da parte del Comitato Etico Animale, identificato il setting adeguato, ed è in corso la formazione del personale secondo la rigorosa normativa vigente. Tale sperimentazione inizierà a breve.
Project details
Unibo Team Leader: Fabio Piscaglia
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
Università degli Studi di Ferrara - Amministrazione Centrale(Italy)
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 94.000,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
18/10/2023
End Date:
28/02/2026
