La principale linea di ricerca riguarda la sintesi di nuovi composti
ad attivita' antitumorale. Sono state studiate diverse classi di
composti come 3,4,5-trimetossibenzilidene-2-indolinoni,
imidazotiazolilmetilene-2-indolinoni, indolilmetilene-2-indolinoni,
bis-indoli e guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico e diimidazopirimidinico. L'attivita'
antitumorale e' stata saggiata al National Cancer Institute (USA):
diversi composti hanno mostrato attivita' antitumorale in vitro e
alcuni di questi sono stati saggiati in vivo. I possibili
meccanismi di azione sono stati studiati in collaborazione con vari gruppi di ricerca, sia del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell'Università di Bologna, sia con altre Università sia italiane che straniere.
Altre linee di ricerca sono la sintesi di composti ad attivita'
anticolinesterasica, antiinfiammatoria, antimuscarinica e
antitubercolare
La principale linea di ricerca è rivolta allo sviluppo di
composti antitumorali riconducibili alle seguenti classi:
guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico,
indolilmetilen-2-indolinoni e imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni;
inoltre indolinoni sostituiti sono stati condensati, mediante un
ponte metinico, anche con il trimetossifenile, nucleo presente in
ben noti agenti antitumorali quali combretastatina,
podofillotossina e colchicina. E' stata presa in considerazione
anche la sintesi di derivati bis-indolici che ha portato alla
stesura di un brevetto.
La maggior parte dei composti pubblicati ha presentato
un'interessante attività, con una inibizione del 50% della crescita
a valori di 10-7 e 10-8 M, e una scarsa tossicita'. L'attività
antitumorale è stata valutata in accordo con i protocolli
disponibili presso il National Cancer Institute (NCI, Bethesda, MD)
su 60 linee cellulari tumorali umane. Alcuni derivati,
caratterizzati da un profilo di attività particolarmente
interessante, sono stati selezionati dal Biological Evaluation
Commitee del NCI per approfondirne ulteriormente lo studio ed
alcuni sono stati saggiati in vivo. Molti derivati sono stati
sottoposti anche ad uno studio di COMPARE presso il NCI, mostrando
una forte correlazione di risposta cellulare.
Poiché è ormai appurato che numerosi derivati indolici possono
indurre arresto del ciclo cellulare in fase G2/M e/o apoptosi in
differenti linee cellulari, si sono valutati gli effetti dei
composti più interessanti sulla proliferazione cellulare e sulla
progressione del ciclo in linee cellulari HT29 di adenocarcinoma
del colon e su cellule IGROV-1 di carcinoma ovarico sottoponendo i
derivati a studi di citometria a flusso. Tali prove hanno
dimostrato che i composti con bassa citotossicità possono
interferire con la progressione del ciclo cellulare, con un blocco
nella fase G2/M, senza un effetto significativo sulla
polimerizzazione della tubulina, mentre altri sembrano innescare un
percorso biochimico differente e ancora non ben identificato. Molti
dei composti innescano il fenomeno apoptotico come mostrato
dall'attivazione della caspasi almeno in cellule di carcinoma
ovarico. Queste osservazioni suggeriscono che i composti in esame
possano interferire con la proliferazione di cellule tumorali con
meccanismi d'azione multipli.
Un'altra linea di ricerca recentemente sviluppata riguarda la sintesi di nuovi ligandi delle strutture G-quadruplex quali possibili composti ad attività antitumorale. In particolare alcuni derivati idrazonici a nucleo diimidazopirimidinico sono risultati in grado di stabilizzare fortemente le strutture G-quadruplex, in modo selettivo rispetto al DNA duplex e hanno evidenziato interazioni preferenziali per strutture G-quadruplex di tipo parallelo. La capacità di tali composti di legare le strutture G-quadruplex è stata confermata anche a livello cellulare e si è potuto appurare che questo comportamento correla con l'effetto citotossico osservato in cellule di osteosarcoma e di carcinoma del colon.
