Sfruttando la struttura eterociclica ossigenata (cumarina,
xantone, flavone e analoghi) che ha dimostrato la capacità di
comportarsi da efficiente carrier su cui inserire adeguati
frammenti farmacoforici in grado di interagire selettivamente con
vari target biologici, si sono sviluppati antitumorali e
composti per il trattamento della malattia di Alzheimer. Nel campo
degli antitumorali il lead acido flavonacetico è
stato modificato per ottimizzarne l'attività. Inoltre,
l'inserimento in posizioni diverse di un gruppo imidazolico sul
nucleo eterociclico permette di direzionare l'attività su diversi
citocromi P450 (aromatasi, liasi, aldosterone sintetasi).
Gli stessi scaffold sono opportunamente funzionalizzati per
ottenere composti multitarget in grado di inibire molteplici
attività di uno o più enzimi coinvolti nell'Alzheimer.
Una nuova linea di ricerca è stata recentemente intrapresa
nell'ambito dello sviluppo di potenziali farmaci per malattie
neglette quali malaria, tripanosomiasi e leishmaniosi.
La principale linea di ricerca riguarda gli inibitori
dell'acetilcolinesterasi (AChE) allo scopo di trovare molecole
attive per la malattia di Alzheimer (AD). È stato infatti
dimostrato che l'AD è strettamente associata a disordini del
sistema colinergico. Inoltre l'AChE risulta essere coinvolto, a
livello del
sito anionico periferico (PAS),
nell'aggregazione e nel deposito della
b
-amiloide (A
b
) che, oltre a rappresentare la caratteristica dell'AD, induce una
cascata neurotossica che porta alla neurodegenerazione tipica della
malattia di Alzheimer.
Il primo composto progettato per inibire sia il sito anionico
centrale (AS) sia il PAS, la cui duplice attività è stata
confermata dai dati sperimentali, è AP2238:
3-{4-[(Benzylmethylamino)-methyl]-phenyl}-6,7-dimethoxychromen-2-one.
Esso ha una potenza inibitoria su AChE paragonabile a quella del
donepezil, il farmaco attualmente più utilizzato per il trattamento
dell'AD, mentre inibisce l'azione proaggregante dell'AChE mediata
dal sito periferico in misura superiore (35%). Questo composto è
stato razionalmente progettato selezionando il nucleo cumarinico
(chromen-2-one), in
grado di interagire efficacemente con il PAS, e la porzione
metilbenzilamminica, per una ottimale interazione con l'AS. Questi
due gruppi sono quindi stati opportunamente distanziati da un
anello aromatico in grado di interagire con i numerosi amminoacidi
aromatici presenti sulle pareti della gola dell'enzima. In seguito
agli incoraggianti risultati ottenuti con questo composto come
agente multitarget per l'AD abbiamo estesamente modificando la
struttura di AP2238 per comprenderne le relazioni struttura
attività. Abbiamo inoltre introdotto ulteriori gruppi farmacoforici
sul nucleo cumarinico per potenziare l'attività antiaggregante o
per agire sulla BACE, un ulteriore enzima coinvolto nella
aggregazione dell'A
b.
Considerando
l'approccio multitarget una strategia vincente in chimica
farmaceutica abbiamo sviluppato composti a struttura benzofuranica
in grado di inibire oltre all'attività catalitica di AChE anche
l'aggregazione spontanea di Aß e con una addizionale azione
neuroprotettiva.
Parallelamente a
questo studio sono stati investigati composti a struttura
carbammica correlati alla Xantostigmina, un inibitore dell'AChE ad
attività subnanomolare. L'allungamento della catena di raccordo tra
la funzione amminica, coinvolta nell'interazione con l'AS, e il
nucleo xantonico ha permesso di raggiungere contemporaneamente
anche il PAS. La sostituzione del gruppo xantonico con gruppi
2-arilidenbenzocicloalcanoni ha permesso di ottenere potenti agenti
multitarget.
La rimozione della funzione carbammica ha portato allo sviluppo di
inibitori selettivi per la butirrilcolinesterasi (BChE); studi
recenti indicano infatti che questo enzima potrebbe essere un
co-regolatore del neurotrasmettitore ACh, inoltre è stato
evidenziato un incremento dei livelli corticali di BChE nei malati
di AD. Tutto ciò rende gli
inibitori selettivi della BChE degli importanti strumenti per una
più completa comprensione di questa complessa patologia.
Un'altra importante linea di ricerca riguarda la progettazione, la
sintesi e la valutazione dell'attività farmacologica di composti ad
azione antitumorale, in particolare i derivati dell'acido
flavon-8-acetico (FAA), e 5,6-dimetilxanton-4-acetico (DMXAA). Il
meccanismo d'azione del FAA è prevalentemente di tipo indiretto e
sembra coinvolgere sia il sistema immunitario sia la necrosi
emorragica dell'endotelio vasale del tumore attraverso l'aumento
della sintesi di diverse citochine. DMXAA si è dimostrato più
attivo del prototipo FAA e ha mostrato una buona attività su
modelli umani. È stato intrapreso un approfondito studio di SAR,
basato in particolare sulla progettazione e sintesi di una serie di
3-alcossi derivati di FAA. Dalla valutazione dell'attività di
questi composti sono emersi risultati molto interessanti che hanno
portato alla individuazione di alcuni composti da considerarsi come
i primi derivati a struttura flavonica che presentano un effetto di
stimolazione delle proprietà litiche dei monociti umani.
Attualmente stiamo sviluppando una serie derivati di DMXAA portanti
catene alcossiamminiche in differenti posizioni.
Un altro target che abbiamo studiato nell'ambito della ricerca di
composti ad azione antitumorale appartiene alla famiglia dei
citocromi-P450. In questo settore abbiamo sviluppato potenti
inibitori dell'aromatasi, l'enzima preposto alla biosintesi degli
ormoni steroidei femminili e ampiamente coinvolto nello sviluppo
dei tumori ormono dipendenti. Recentemente stiamo introducendo
sullo scaffold flavonico opportuni sostituenti selezionati sulla
base di uno studio CoMFA precedentemente sviluppato.
Un meccanismo spesso associato al fallimento delle terapie
antitumorali è il fenomeno della resistenza multipla crociata
(MDR). Inibitori della glicoproteina-P riducono questo fenomeno
migliorando quindi l'efficacia dei farmaci antitumorali. Con questo
scopo stiamo sviluppando dei composti a struttura pentaciclica
azotata che si sono mostrati 5 volte più potenti del composto di
riferimento Verapamil.
