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Stefano Salvioli

Professore associato

Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale

Settore scientifico disciplinare: MED/04 PATOLOGIA GENERALE

Temi di ricerca

Parole chiave: mitochine invecchiamento longevità perilipine malattie età-associate sindrome di Down sarcopenia

Nella sua attività di ricerca il Prof. Salvioli si è occupato o si occupa tuttora di:

- studi sugli effetti biologici del polimorfismo al codone 72 di TP53

- studi sul ruolo di mitocondri e DNA mitocondriale nella longevità e nell'invecchiamento umani

- studi sulla immunosenescenza e inflammaging

- studi sulla sarcopenia

- studi sulla Sindrome di Down

Studi sugli effetti biologici del polimorfismo al codone 72 di TP53

Una parte consistente dell'attività di ricerca del Prof. Salvioli negli ultimi anni ha riguardato lo studio degli effetti biologici del genotipo determinato dal polimorfismo al codone 72 del gene TP53, il cui prodotto è la proteina p53, in collaborazione col Prof. Franceschi e il Prof. Bonafè. Tale polimorfismo determina una sostituzione aminoacidica in posizione 72 nel polyproline domain di p53. Le due isoforme risultanti da questo polimorfismo, p53R72 e p53P72, differiscono per quest'unico aminoacido, che potrà essere Arginina o Prolina, e sono tuttavia differenti per proprietà biochimiche e biologiche. In lavori precedenti abbiamo descritto per la prima volta che l'isoforma p53R72 ha un maggior potenziale apoptotico dell'isoforma p53P72 mentre, mentre l’isoforma p53P72 è maggiormente in grado di indurre blocco del ciclo cellulare e senescenza. Abbiamo poi dimostrato che questa differenza si manifesta fra soggetti a genotipo diverso di p53 solo nell'età avanzata (soggetti centenari), ed è almeno in parte dovuta ad una diversa localizzazione subcellulare delle due isoforme di p53 (maggiormente mitocondriale per p53R72 mentre è più nucleare quella di p53P72).

Più recentemente abbiamo studiato l’interazione delle due isoforme di p53 con enzimi della riparazione del DNA mitocondriale e come questo influenzi in vivo l’incidenza di eteroplasmia del mtDNA in cellule del sangue. Infine, in collaborazione con la Dott.ssa Panni dell’Università della Calabria abbiamo dimostrato come le due isoforme siano in grado di legare diversamente domini proteici in grado di legare polyproline domains come SH3 e WW, determinando una diversa affinità delle due isoforme con interattori di p53 dotati di tali domini.

Studi sul ruolo dei mitocondri nella longevità e nell'invecchiamento umani

Un interesse scientifico di lunga data del Prof. Salvioli che risale agli anni 90 riguarda lo studio del coinvolgimento dei mitocondri nei processi apoptotici. In questo campo il Prof. Salvioli ha prodotto diversi lavori originali, contribuendo ad un protocollo per la valutazione citofluorimetrica del potenziale di membrana mitocondriale con un lavoro metodologico che ha ottenuto negli anni oltre 900 citazioni. Tale linea di ricerca si è successivamente focalizzata sull'importanza del DNA mitocondriale (mtDNA) come possibile determinante di longevità nell'uomo. Il Dott. Salvioli ha contribuito in questo campo con lavori originali e reviews sul cross talk tra mtDNA e DNA nucleare e sul coinvolgimento delle varianti ereditarie del mtDNA nell'invecchiamento e in patologie età-associate come la malattia di Alzheimer. Successivamente, in collaborazione con l’Università di Modena e Reggio Emilia abbiamo poi mostrato un aumento età-correlato dei quantitativi di mtDNA circolante nel plasma in grado di spiegare almeno in parte l’aumento di infiammazione osservato negli anziani. Tale mtDNA circolante è stato dimostrato agire come PAMP in grado di stimolare la produzione di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi. Abbiamo inoltre dimostrato che questi livelli di mtDNA circolante sono correlati nelle coppie di fratelli, suggerendo un certo grado di controllo genetico su questo fenomeno. Abbiamo poi dimostrato che nei fibroblasti di centenari i mitocondri sono difettivi ma mantengono la capacità di produrre ATP grazie ad un aumento della massa dovuta ad una diminuzione della fissione mitocondriale. In tempi più recenti ci siamo spostati sullo studio di fattori di risposta allo stress indotti dallo stress mitocondriale, quali GDF15, FGF21 e umanina, e abbiamo dimostrato come questi fattori aumentino con l'età e siano correlati a minore sopravvivenza nei nonagenari e centenari e parametri ematochimici peggiorati nei settantenni.

Studi sulla immunosenescenza

Il Prof. Salvioli collabora da molti anni con il Prof. Claudio Franceschi (Università di Bologna) e la Prof.ssa Daniela Monti (Dip. Patologia e Oncologia Sperimentale, Università degli Studi di Firenze) in studi sulla immunosenescenza, ossia l'insieme di cambiamenti associati all'età che si riscontrano a carico delle cellule del Sistema Immunitario. Uno dei fenomeni di maggior importanza pare essere l’aumento con l’età di specie pro-infiammatorie circolanti, fenomeno denominato dal Prof. Franceschi come inflammaging. Abbiamo discusso e concettualizzato l’importanza di tale fenomeno nell’invecchiamento umano e in molte malattie età-correlate come diabete mellito di tipo II e malattia di Alzheimer in una serie di review articles che hanno ricevuto oltre 600 citazioni, pubblicati su giornali internazionali quali Nature Reviews Endocrinology e Trends in Endocrinology and Metabolism.

Studi sulla sarcopenia

La sarcopenia è un fenomeno di perdita patologica di massa e forza muscolare che caratterizza l’invecchiamento umano e determina nei casi più gravi una perdita di autosufficienza, cadute e fratture ed è associata a morbilità e mortalità con gravi costi sanitari e sociali. Negli ultimi anni il Prof. Salvioli ha studiato il possibile ruolo della Perilipina 2 nella patogenesi di questa condizione. In collaborazione con la Dott.ssa Maria Conte dell’Università di Bologna e ricercatori di altri Atenei ha riportato che la espressione di Plin2 è correlata a perdita di massa e forza del quadricipite e all’espressione di geni coinvolti nell’atrofia muscolare come MuRF1, Atrogina e con p53, suggerendo quindi un ruolo del tutto nuovo per questa proteina coinvolta nello storage di acidi grassi intracellulari. Altri studi sulla sarcopenia hanno riguardato l’associazione di adipochine come leptina, resistina e ormoni come IGF1 con forza e massa muscolare in soggetti anziani sani attivi e sedentari. Abbiamo poi dimostrato in collaborazione con Padova e Pisa come il silenziamento di Plin2 modifichi la cross sectional area delle fibre muscolari e il loro contenuto e composizione in lipidi. 

Studi sulla Sindrome di Down

La Sindrome di Down (SD) è la più comune causa genetica di ritardo mentale moderato o grave ed è caratterizzata da invecchiamento precoce soprattutto a carico dei sistemi immunitario e nervoso. Negli ultimi anni il Prof. Salvioli insieme ad altri ricercatori dell’Università di Bologna (Prof. Franceschi, Prof.ssa Brigidi, Dott. Ghezzo e Garagnani) e di altri Atenei ha condotto studi che hanno permesso di individuare una firma epigenetica (metilazione del DNA) e glicomica (N-glicani delle proteine plasmatiche) dei soggetti con SD rispetto ai loro fratelli non trisomici e alle loro madri. Inoltre, sempre sfruttando lo stesso modello è stato possibile studiare la composizione della flora intestinale (Gut Microbiota) di tali persone. Infine, è stata effettuata un’analisi dei cambiamenti età-associati delle capacità adattative e neuropsicologiche di tali persone al fine di individuare segnali precoci di decadimento cognitivo.

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