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Silvia Gobbi

Professoressa associata

Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie

Settore scientifico disciplinare: CHIM/08 CHIMICA FARMACEUTICA

Temi di ricerca

Scopi della ricerca sono design, sintesi e valutazione biologica di composti a struttura eterociclica ossigenata (flavone e analoghi) che hanno dimostrato di essere efficienti carriers sui quali inserire adeguati frammenti farmacoforici in grado di interagire con vari target biologici. In particolare, l'inserimento di un gruppo contenente un azoto eterociclico in posizioni diverse permette di direzionare l'attività dei composti su diversi citocromi P450 (aromatasi, liasi, aldosterone sintetasi). Nel campo degli antitumorali è stato portato a termine un esteso studio SAR dell'acido flavon-8-acetico per ottimizzarne l'attività. Si stanno inoltre sviluppando strutture policicliche azotate che hanno dimostrato di inibire la glicoproteina P, coinvolta nel fenomeno della resistenza multipla crociata. Gli stessi eterocicli ossigenati sono poi opportunamente funzionalizzati per ottenere composti multitarget in grado di inibire molteplici attività di uno o più enzimi coinvolti nella malattia di Alzheimer.

Nell'ambito della ricerca antitumorale è stato portato avanti un esteso e approfondito studio di relazioni struttura-attività dell'acido flavon-8-acetico FAA, una molecola dotata di bassa attività citotossica di per sé ma in grado di potenziare la risposta immunitaria nei confronti delle cellule tumorali aumentando la sintesi di numerose citochine, quali TNF-alpha e interferone. Pur avendo dimostrato una buona efficacia in vitro nel trattamento di tumori solidi, FAA non ha mostrato nessuna attività su cellule tumorali umane, mentre il suo derivato acido 5,6-dimetilxanton-4-acetico DMXAA si è rivelato attivo su tumori di derivazione umana e si trova attualmente alle prove cliniche. Lo studio SAR intrapreso ha coinvolto modifiche in tutte le porzioni della molecola e ha confermato la nostra ipotesi di utilizzo di eterocicli ossigenati correlati come carriers farmacologici, permettendo recentemente di mettere in evidenza alcuni interessanti derivati a struttura 3-alcossi-flavonica che per la prima volta presentano buona attività su cellule tumorali umane e che saranno ulteriormente studiati e sviluppati. Lo studio sta ora prendendo in considerazione anche composti a struttura xantonica come derivati di DMXAA. Un altro importante campo in cui eterocicli ossigenati correlati come flavone, xantone e cumarina hanno permesso di sviluppare composti dotati di una buona attività antitumorale è quello degli inibitori di alcuni citocromi P450, in particolare aromatasi e liasi, coinvolti nella biosintesi di estrogeni ed androgeni rispettivamente, che si sono rivelati interessanti target per il trattamento dei tumori ormono-dipendenti. Partendo da uno studio CoMFA su due classi di inibitori di aromatasi sono stati identificati i requisiti ottimali per l'interazione con i due enzimi e i potenziali frammenti farmacoforici essenziali che, opportunamente inseriti sugli scaffold oxa-eterociclici, hanno portato al design e alla sintesi di numerose serie di derivati dotati di buona attività e selettività e, recentemente, a identificare ligandi enantioselettivi a struttura cromonica. Considerata la possibilità di modulare la attività dei diversi composti, attraverso opportune modifiche strutturali e l'introduzione di diversi sostituenti, un ulteriore sviluppo di questa linea di ricerca sta portando verso l'individuazione di un nuovo target, l'enzima aldosterone sintetasi, un altro citocromo P450 correlato ai precedenti, che porterebbe alla sintesi di potenziali farmaci ad attività cardiaca. Sempre nell'ambito della terapia antitumorale, recentemente è iniziato uno studio su inibitori della resistenza multipla crociata, uno dei principali ostacoli al trattamento, ed in particolare sulla glicoproteina P. Sulla base di studi SAR e QSAR riportati in letteratura sono stati progettati e sintetizzati derivati a struttura policiclica azotata portanti catene alchilamminiche, che si sono dimostrati potenti inibitori di questa proteina trasportatrice, con attività diverse volte superiore a quella del Verapamil usato come riferimento. Si sono quindi studiate opportune modifiche alle catene al fine di ottimizzarne l'attività. Lo stesso tipo di catena parzialmente rigida, inserita su altre strutture eterocicliche, ha portato a composti dotati di attività citotossica, in particolare per le fasi G0/G1 del ciclo cellulare, oltre a mostrare un effetto sinergico con le antracicline e la capacità di indurre apoptosi selettivamente su cellule farmaco-resistenti. La ricerca in questo campo proseguirà con la progettazione e sintesi di nuove molecole per valutare in particolare il ruolo della porzione arilica, lasciando inalterata la catena. Lo studio di molecole a struttura oxa-eterociclica ha portato anche allo sviluppo di inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE) come potenziali farmaci per la malattia di Alzheimer. E' in corso uno studio SAR del derivato cumarinico AP2238, il primo composto in grado di inibire sia il sito anionico centrale (AS) che il sito anionico periferico (PAS) dell'enzima, coinvolto nell'aggregazione e nel deposito della proteina beta-amiloide (A-beta). Allo scopo di individuare un agente multitarget per il trattamento di AD, oltre a potenziare l'attività antiaggregante si è cercato, attraverso opportune modifiche, di inibire un altro enzima coinvolto nella aggregazione dell'A-beta, precisamente la beta-secretasi. Parallelamente a questo studio sono stati investigati composti a struttura carbammica correlati alla Xantostigmina, inibitore ad attività subnanomolare nei confronti dell'AChE. Anche in questo caso le modifiche apportate hanno permesso di raggiungere il PAS. Sono state progettate nuove molecole in cui l'anello xantonico è sostituito con altri eterocicli ossigenati. La rimozione della funzione carbammica ha portato invece allo sviluppo di inibitori selettivi per la butirrilcolinesterasi (BChE), che studi recenti indicano come possibile co-regolatore del neurotrasmettitore ACh.