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Patrizia Romualdi

Professoressa associata confermata

Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie

Settore scientifico disciplinare: BIO/14 FARMACOLOGIA

Temi di ricerca

L'obiettivo principale del mio gruppo di ricerca è quello di chiarire le basi biologiche di alcune funzioni centrali e l'eziopatogenesi di alcune patologie del SNC, secondo quattro principali aree di ricerca: la dipendenza da sostanze d'abuso, il dolore, il Parkinson e l'epilessia. In particolare i nostri studi sono focalizzati alla determinazione del ruolo del sistema oppioide endogeno e di sistemi ad esso correlati, quali quello della nocicettina/recettore NOP, nella normale fisiologia del sistema nervoso centrale e nelle condizioni patologiche su indicate.

Attività Scientifica

            La Dott.ssa Patrizia Romualdi è autore di 94 pubblicazioni di cui 82 in extenso (64 su Riviste Internazionali con Impact factor e 18 Monografie) e 12 Short Communications sottoposte a Referees. E' inoltre autore di 117 Partecipazioni a Congressi, a numerosi dei quali ha partecipato in qualità di Relatore. Il 4 Giugno 2004, ha ricevuto il Premio di miglior poster al Congresso nazionale di Neuropsicofarmacologia, che si è tenuto a Bologna, come riconoscimento scientifico nel campo della neurofarmacologia. . Il 2 Giugno 2005, ha ricevuto il Premio di Miglior poster al Congresso Nazionale della SIF, che si è tenuto a Napoli, come riconoscimento scientifico nel campo della farmacologia molecolare.Il 9 Settembre 2005 ha organizzato a Bologna il convegno nazionale SIF “Neurofarmacologia delle tossicodipendenze”.

            Il principale campo di interesse è costituito dalla neurofarmacologia ed, in particolare, la Dott. Romualdi ha dedicato le sue ricerche al chiarimento del ruolo biologico dei neuropeptidi indagandone dapprima il coinvolgimento in numerose funzioni del Sistema Nervoso Centrale quali la modulazione della trasmissione nocicettiva, il controllo del sonno e differenti risposte comportamentali e successivamente studiando la regolazione dell'espressione genica dei neuropeptidi oppioidi mediante approcci di biologia molecolare.

            Ella ha dedicato una parte rilevante delle sue ricerche allo studio farmacologico del neuropeptide oppioide dinorfina e, a questo proposito, ha contribuito al chiarimento del suo profilo farmacodinamico a livello spinale nel ratto.

            Per quanto riguarda i neuropeptidi non oppioidi, la Dott. Romualdi ha personalmente contribuito alla identificazione di un nuovo peptide, correlato al Vasoactive Intestinal Polypeptide, il VIP 22-28, nel Sistema Nervoso Centrale di ratto, fornendo la sua caratterizzazione molecolare e la sua mappa di distribuzione nel cervello e nel midollo spinale dell'animale da laboratorio; ne ha inoltre suggerito un possibile ruolo in alcune funzioni del SNC quali, ad esempio, la regolazione del sonno e le manifestazioni di tipo epilettico.

            Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, la Dott. Romualdi ha suggerito, mediante approcci di biologia molecolare applicati alla neurofarmacologia, il coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e dipendenza agli oppiacei, sulla base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di trattamento prolungato con agonisti ed antagonisti per i recettori oppioidi.

            Attualmente, la Dott. Romualdi si dedica, in particolare, allo studio dei meccanismi che regolano l'espressione dei geni responsabili della produzione dei neuropeptidi oppioidi endogeni e della possibilità che essa possa essere influenzata, oltre che dagli oppiacei, anche da altri farmaci d'abuso. A questo proposito ha recentemente evidenziato che psicostimolanti quali la metamfetamina sono in grado di alterare l'espressione genica del precursore oppioide prodinorfina nell'ipotalamo e nello striato di ratto, dopo somministrazione cronica. Ha inoltre chiarito come altre sostanze di abuso quali la cocaina siano in grado di provocare una inibizione della biosintesi di prodinorfina nell'ipotalamo dopo infusione intracerebroventricolare continua nel ratto.

La dott.ssa Romualdi ha svolto ricerche sui meccanismi e sulle vie neuronali alla base dei fenomeni di tolleranza e dipendenza prodotti dalla esposizione cronica a differenti droghe d'abuso e sull'ipotesi che questi circuiti possano coinvolgere il sistema oppioide endogeno. Infine si sta valutando la possibilità che tali sistemi interagiscano con le vie dopaminergiche del sistema meso-cortico-limbico, sede di interazione della maggior parte degli effetti di gratificazione indotti da numerose sostanze d'abuso. Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, la Prof. Romualdi ha suggerito il coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e dipendenza al farmaco d'abuso cocaina, sulla base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di trattamento prolungato con cocaina, agonisti del DAT (il trasportatore della dopamina), fluoxetina, agonista del SERT (il trasportatore della serotonina), nisoxetina, agonista del NET (il trasportatore della noradrenalina).

Si e' dedicata anche al coinvolgimento del peptide oppioide dinorfina nei fenomeni di induzione e mantenimento di convulsioni, indotte sperimentalmente nel ratto, mediante la metodica del kindling amigdaloideo. E' stato cosi precisato un ruolo della dinorfina nei meccanismi di induzione del kindling, nell'ippocampo, striato, ipotalamo e corteccia di ratto e, del tutto recentemente, ha osservato che l'espressione genica della dinorfina non è necessariamente correlata all'attivazione del sito AP-1 sul promotore del gene e quindi all'espressione dell'immediate early gene fos.

Da alcuni anni si sta dedicando anche al coinvolgimento del peptide oppioide nocicettina nei fenomeni di induzione e mantenimento di convulsioni, indotte sperimentalmente nel ratto, mediante la metodica della somministrazione di kainato. E' stato cosi precisato un ruolo della nocicettina nei meccanismi di induzione di epilessia nell'ippocampo e nel talamo di ratto e, del tutto recentemente, ha osservato per la prima volta la liberazione di peptide nocicettina mediante studi di microdialisi dopo convulsioni indotte sperimentalmente nel ratto. Infine una linea di ricerca collaterale ha indagato il possibile ruolo biologico svolto dal peptide oppioide dinorfina negli effetti analgesici del paracetamolo e alla possibile mediazione da parte del neurotrasmettitore serotonina.



Attività Scientifica 

            La Dott.ssa Patrizia Romualdi è autore di 94 pubblicazioni di cui 82 in extenso (64 su Riviste Internazionali con Impact factor e 18 Monografie) e 12 Short Communications sottoposte a Referees. E' inoltre autore di 117 Partecipazioni a Congressi, a numerosi dei quali ha partecipato in qualità di Relatore. Il 4 Giugno 2004, ha ricevuto il Premio di miglior poster al Congresso nazionale di Neuropsicofarmacologia, che si è tenuto a Bologna, come riconoscimento scientifico nel campo della neurofarmacologia. . Il 2 Giugno 2005, ha ricevuto il Premio di Miglior poster al Congresso Nazionale della SIF, che si è tenuto a Napoli, come riconoscimento scientifico nel campo della farmacologia molecolare.Il 9 Settembre 2005 ha organizzato a Bologna il convegno nazionale SIF “Neurofarmacologia delle tossicodipendenze”.

            Il principale campo di interesse è costituito dalla neurofarmacologia ed, in particolare, la Dott. Romualdi ha dedicato le sue ricerche al chiarimento del ruolo biologico dei neuropeptidi indagandone dapprima il coinvolgimento in numerose funzioni del Sistema Nervoso Centrale quali la modulazione della trasmissione nocicettiva, il controllo del sonno e differenti risposte comportamentali e successivamente studiando la regolazione dell'espressione genica dei neuropeptidi oppioidi mediante approcci di biologia molecolare.

            Ella ha dedicato una parte rilevante delle sue ricerche allo studio farmacologico del neuropeptide oppioide dinorfina e, a questo proposito, ha contribuito al chiarimento del suo profilo farmacodinamico a livello spinale nel ratto.

            Per quanto riguarda i neuropeptidi non oppioidi, la Dott. Romualdi ha personalmente contribuito alla identificazione di un nuovo peptide, correlato al Vasoactive Intestinal Polypeptide, il VIP 22-28, nel Sistema Nervoso Centrale di ratto, fornendo la sua caratterizzazione molecolare e la sua mappa di distribuzione nel cervello e nel midollo spinale dell'animale da laboratorio; ne ha inoltre suggerito un possibile ruolo in alcune funzioni del SNC quali, ad esempio, la regolazione del sonno e le manifestazioni di tipo epilettico.

            Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, la Dott. Romualdi ha suggerito, mediante approcci di biologia molecolare applicati alla neurofarmacologia, il coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e dipendenza agli oppiacei, sulla base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di trattamento prolungato con agonisti ed antagonisti per i recettori oppioidi.

            Attualmente, la Dott. Romualdi si dedica, in particolare, allo studio dei meccanismi che regolano l'espressione dei geni responsabili della produzione dei neuropeptidi oppioidi endogeni e della possibilità che essa possa essere influenzata, oltre che dagli oppiacei, anche da altri farmaci d'abuso. A questo proposito ha recentemente evidenziato che psicostimolanti quali la metamfetamina sono in grado di alterare l'espressione genica del precursore oppioide prodinorfina nell'ipotalamo e nello striato di ratto, dopo somministrazione cronica. Ha inoltre chiarito come altre sostanze di abuso quali la cocaina siano in grado di provocare una inibizione della biosintesi di prodinorfina nell'ipotalamo dopo infusione intracerebroventricolare continua nel ratto.

La dott.ssa Romualdi ha svolto ricerche sui meccanismi e sulle vie neuronali alla base dei fenomeni di tolleranza e dipendenza prodotti dalla esposizione cronica a differenti droghe d'abuso e sull'ipotesi che questi circuiti possano coinvolgere il sistema oppioide endogeno. Infine si sta valutando la possibilità che tali sistemi interagiscano con le vie dopaminergiche del sistema meso-cortico-limbico, sede di interazione della maggior parte degli effetti di gratificazione indotti da numerose sostanze d'abuso. Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, la Prof. Romualdi ha suggerito il coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e dipendenza al farmaco d'abuso cocaina, sulla base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di trattamento prolungato con cocaina, agonisti del DAT (il trasportatore della dopamina), fluoxetina, agonista del SERT (il trasportatore della serotonina), nisoxetina, agonista del NET (il trasportatore della noradrenalina).

Si e' dedicata anche al coinvolgimento del peptide oppioide dinorfina nei fenomeni di induzione e mantenimento di convulsioni, indotte sperimentalmente nel ratto, mediante la metodica del kindling amigdaloideo. E' stato cosi precisato un ruolo della dinorfina nei meccanismi di induzione del kindling, nell'ippocampo, striato, ipotalamo e corteccia di ratto e, del tutto recentemente, ha osservato che l'espressione genica della dinorfina non è necessariamente correlata all'attivazione del sito AP-1 sul promotore del gene e quindi all'espressione dell'immediate early gene fos.

Da alcuni anni si sta dedicando anche al coinvolgimento del peptide oppioide nocicettina nei fenomeni di induzione e mantenimento di convulsioni, indotte sperimentalmente nel ratto, mediante la metodica della somministrazione di kainato. E' stato cosi precisato un ruolo della nocicettina nei meccanismi di induzione di epilessia nell'ippocampo e nel talamo di ratto e, del tutto recentemente, ha osservato per la prima volta la liberazione di peptide nocicettina mediante studi di microdialisi dopo convulsioni indotte sperimentalmente nel ratto.  Infine una linea di ricerca collaterale ha indagato il possibile ruolo biologico svolto dal peptide oppioide dinorfina negli effetti analgesici del paracetamolo e alla possibile mediazione da parte del neurotrasmettitore serotonina.

L'attività di ricerca della Prof.ssa Patrizia Romualdi può essere complessivamente ricondotta alle seguenti tematiche:

I -RUOLO dei peptidi oppioidi e non oppioidi in funzioni del Sistema Nervoso centrale e periferico.

II -Distribuzione e regolazione della biosintesi dei peptidi oppioidi e non oppioidi , in seguito a manipolazioni farmacologiche e non farmacologiche.

III -Regolazione dell'espressione genica dei peptidi oppioidi in condizioni di esposizione cronica a farmaci d'abuso.

Descrizione dettagliata dell'Attività Scientifica (relativa all'Elenco completo delle Pubblicazioni)

I -RUOLO dei peptidi oppioidi e non oppioidi in funzioni del Sistema Nervoso centrale e periferico.

a) Ruolo modulatore dei peptidi oppioidi nella trasmissione degli impulsi nocicettivi.

            Sono state svolte indagini relative all'intervento della dinorfina e dei peptidi oppioidi ad essa correlati, derivanti dal precursore prodinorfina, sulla trasmissione degli impulsi nocicettivi, a livello spinale. Tramite l'opportuna messa a punto, con modificazioni rispetto alla tecnica originale, della metodica di cateterizzazione cronica dello spazio subaracnoideo nel ratto (Pubbl. no. 5) è stato possibile definire l'impatto dei peptidi studiati con strutture spinali, senza il coinvolgimento di strutture sopraspinali.            Dalle indagini è emerso che la dinorfina A è in grado di innalzare la soglia nocicettiva a livello spinale ; questo effetto è riferibile ad una interazione con recettori oppioidi di tipo k, come dimostrato dall'impiego di antagonisti oppioidi a differente affinità per i diversi tipi di recettori per gli oppioidi (Pubbl. no. 7, 24).  L'impatto recettoriale è stato dimostrato anche dallo sviluppo di tolleranza all'effetto antinocicettivo della dinorfina A in animali cronicamente trattati con un altro agonista k quale la etilchetociclazocina (Pubbl. no. 20, 24), fenomeno che non si verifica invece, in animali tolleranti ad un agonista di tipo µ quale la morfina (Pubbl. no. 5).

            Parallelamente all'effetto antinocicettivo della dinorfina A, è stato anche evidenziato come questo neuropeptide sia in grado di provocare fenomeni di danno a carico della funzione motoria (Pubbl. no. 8  13, 50, 17, 23); quest'ultima azione è solo parzialmente riconducibile ad un'interazione con recettori oppioidi di tipo k .            Per quanto riguarda sia l'effetto antinocicettivo sia quello motorio esercitati a livello spinale, l'estensione delle indagini ad altri neuropeptidi dinorfino- correlati ha indicato come la dinorfina A 1-32 e la dinorfina A siano più efficaci della dinorfina A 1-8, dinorfina B e dinorfina B-29 (Pubbl. no. 11, 12, 17, 19, 20, 23).b) Ruolo modulatore dei peptidi non oppioidi nella trasmissione degli impulsi nocicettivi.    In relazione al possibile ruolo di modulazione della trasmissione nocicettiva da parte di alcuni peptidi non oppioidi, è stato evidenziato come la calcitonina sia in grado di elevare la soglia algogena, in seguito a somministrazione subaracnoidea, nel ratto (Pubbl. no. 6), senza fenomeni a carico della motricità (Pubbl. no. 18, 23) come osservato invece per i peptidi dinorfino-simili. L'effetto antinocicettivo della calcitonina risulta indipendente dal sistema oppioide (Pubbl. no. 8, 10, 23) e comporta invece il coinvolgimento di vie monoaminergiche (Pubbl. no. 10).             L'ampliamento delle indagini a calcitonine di differente origine ha indicato che la calcitonina di salmone esercita un effetto antinocicettivo più efficace di quello della calcitonina di anguilla ed umana, nonchè del peptide correlato al gene della calcitonina o CGRP (Pubbl. no. 17).

            Lo studio delle azioni svolte da altri neuropeptidi non oppioidi, a livello spinale, ha evidenziato come la neurotensina mostri un profilo farmacodinamico correlabile a quello della calcitonina mentre la somatostatina provoca modificazioni della soglia nocicettiva e della funzione motoria più simili alla dinorfina (Pubbl. no.23).

c) Intervento sulla funzione neuroendocrina e correlazioni con ormoni.

             E' stato indicato come l'ormone adrenocorticotropo eserciti un azione antagonista nei confronti dell'effetto ipo- ed ipertermizzante esercitato dalla ß-endorfina a differenti dosaggi ed, al contrario, un effetto sinergizzante nei confronti dell'effetto ipotermizzante indotto dalla dinorfina A; è stata evidenziata una differente interazione tra l'ACTH e i peptidi oppioidi derivanti dalla proopiomelanocortina o derivanti dalla prodinorfina (Pubbl. no. 16).

d) Intervento modulatore dei peptidi oppioidi sulla funzionalità gastrointestinale            In relazione a questa tematica, è stato evidenziato come peptidi oppioidi sintetici, analoghi della Met-Enkefalina a più lunga durata d'azione, provochino, come l'oppiaceo morfina, un effetto di riduzione della secrezione acida gastrica e di protezione nei confronti del danno  alla mucosa gastrica provocato da situazioni di stress combinate di freddo e contenzione (Pubbl. no. 4); tale azione è risultata esercitata sia a livello centrale sia periferico.

E' stato evidenziato come l'effetto protettivo di oppiacei ed oppioidi nei confronti della mucosa gastrica sia presente anche nei confronti di danni direttamenti provocati da agenti necrotizzanti, rappresentati da soluzioni fortemente acide, alcaline, etc. (Pubbl. no. 9, 21).            E' stata fornita, infine, una mappatura della distribuzione dell'immunoreattività dinorfino-simile nei vari tratti e nei differenti strati dell'apparato gastrointestinale umano (Pubbl. no. 22).

II -Distribuzione e regolazione della biosintesi dei peptidi oppioidi e non oppioidi, in seguito a manipolazioni farmacologiche e non farmacologiche.   a) Peptidi Oppioidi

            Mediante l'impiego di lesioni localizzate e specifiche di aree ipotalamiche sono state condotte indagini sul controllo ipotalamico dei livelli ipofisari del neuropeptide oppioide dinorfina che hanno indicato un ruolo dell'area ipotalamica medio-basale sui livelli adenoipofisari del peptide; responsabili invece dei livelli del peptide in sede neuroipofisaria sono risultati i nuclei sopraottico e paraventricolare ipotalamici (Pubbl. no. 1, 15, 24).

            Mediante l'applicazione di stimoli nocicettivi applicati alle aree somestesiche del treno posteriore del ratto, sono state evidenziate variazioni dei livelli spinali di immunoreattività dinorfino-simile; inoltre si sono registrati livelli più elevati di dinorfina in differenti aree del SNC, collegate alla modulazione delle afferenze nocicettive, in età neonatale rispetto a soggetti adulti (Pubbl. no. 11).

Un'altra linea di ricerca concernente il peptide oppioide dinorfina riguarda il suo coinvolgimento nei meccanismi di induzione e mantenimento delle convulsioni sperimentalmente indotte nell'animale da esperimento mediante kindling amigdaloideo. I risultati hanno evidenziato un alterazione della biosintesi della dinorfina e del RNA messaggero che codifica per essa, in seguito a convulsioni (Pubbl. no. 44, 47, 48, 51, 58). Recentemente a tale proposito si è anche accertato che l'induzione dell'espressione genica della prodinorfina nelle condizioni sperimentali adottate non è correlabile sempre all'attivazione dell'espressione genica di c-fos, un immediate early gene che, assieme ad altri fattori di trascrizione, come ad esempio CRE, risulta esercitare un controllo sul promotore del gene per la prodinorfina (Pubbl. no.47).

Infine, la Dott.ssa Romualdi si e' occupata di un nuovo peptide denominata nocicettina, identificato alcuni anni fa nel SNC di ratto e nell'uomo e oggi ritenuto uno dei sitemi “antioppioidi” che bilanciano e contrastano le azioni del sistema oppioide. In tal senso e'stato accertato il suo ruolo nei meccanismi di induzione e mantenimento delle convulsioni in un modello sperimentale di epilessia indotta con somministrazione di acido kainico (Pubbl. no.50,58,61,63), nonche' un suo coinvolgimento nella modulazione delle afferenze nocicettive, nel ratto (Pubbl. no.52) e negli effetti dell'oppiaceo morfina (60).                           b) Peptidi Non Oppioidi            Per quanto riguarda i neuropeptidi non oppioidi, è stati identificato per la prima volta un nuovo peptide, correlato al Vasoactive Intestinal Polypeptide, il VIP 22-28, nel Sistema Nervoso Centrale di ratto, sulla base dell'ipotesi di un selettivo processing enzimatico in corrispondenza di una coppia di aminoacidi basici presenti nel precursore; è stata fornita la sua caratterizzazione molecolare e la sua mappa di distribuzione nel cervello e nel midollo spinale dell'animale da laboratorio (Pubbl. no. 26, 27, 28).Dopo la individuazione del nuovo neuropeptide VIP22-28, le ricerche sono proseguite con lo scopo di evidenziarne un possibile ruolo biologico, in tal senso è stato suggerito un suo coinvolgimento in alcune funzioni del SNC, quali la regolazione del sonno e le manifestazioni di tipo epilettico. Infatti è stato accertato che il VIP 22-28 è coinvolto nelle convulsioni indotte da pentilentetrazolo nel ratto e che in particolare già cinque minuti dopo la somministrazione dell'agente convulsivante si ottiene un'immediata liberazione del VIP 22-28 dai neuroni, ipotizzandone un ruolo fisiologico nei meccanismi che il cervello attua nelle condizioni di emergenza (Pubbl. no. 35, 57).

Infine, ancora il neuropeptide VIP 22-28 appare coinvolto in alcune patologie umane su base neuroimmunitaria o infiammatoria come la dermatite atopica, la psoriasi e la dermatite da contatto, assieme ad un altro neuropeptide non oppioide, la sostanza P (Pubbl. no. 31, 32, 37, 38).

b.1) Valutazione dell'attività farmacologica di nuove molecole. Infine, sempre per quanto riguarda i peptidi non oppioidi, è stata condotta la caratterizzazione di sottoclassi di popolazioni recettoriali per il neuropeptide non oppioide, NPY, con tecniche selettive di binding recettoriale: sono stati ipotizzati almeno tre sottoclassi di recettori, grazie alla diversa selettività dei composti derivati della benextramina, una poliammina dotata di spiccata attività antagonista per i recettori del NPY, nonchè per il recettore a-adrenergico (Pubbl.no. 36, 42). Si è valutata l'attività farmacologica di derivati del benoxathian, nel cervello di ratto e cavia e in diversi tessuti periferici, con lo scopo di identificare antagonisti selettivi per la sottopopolazioni recettoriali adrenergiche di tipo a1A e 1B.

 III -Regolazione dell'espressione genica dei peptidi oppioidi in condizioni di esposizione cronica a farmaci d'abuso.

            Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, è stato evidenziato, mediante approcci di biologia molecolare applicati alla neurofarmacologia, il coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e dipendenza agli oppiacei, sulla base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di trattamento prolungato con agonisti ed antagonisti per i recettori oppioidi.

Dapprima è stato accertato che la morfina, agonista dei recettori oppioidi di tipo m e l'Etilchetociclazocina per il k, sono in grado di deprimere l'espressione genica del peptide oppioide dinorfina nell'ipotalamo, nello striato e nell'ippocampo di ratti tolleranti alla morfina e all'EKC (Pubbl. no. 25, 29, 30, 33).  Successivamente è stato indicato che la condizione di esposizione cronica a qualunque tipo di agonista oppioide interagente con i recettori di tipo m, k e d, induce una significativa down-regulation della espressione genica della prodinorfina (Pubbl. no. 40).

L'approfondimento delle indagini sui meccanismi che regolano l'espressione genica del sistema oppioide in condizioni di esposizione prolungata ad oppiacei ha evidenziato che la somministrazione cronica di antagonisti oppioidi sono in grado, al contrario degli agonisti, di indurre una marcata stimolazione della biosintesi della prodinorfina, anche in questo caso indipendentemente dal tipo di recettore oppioide bloccato (Pubbl. no. 30, 40, 41, 43).

Questa linea di ricerca ha poi affrontato lo studio dei meccanismi che regolano l'espressione dei geni responsabili della produzione dei neuropeptidi oppioidi endogeni, esplorando la possibilità che essa possa essere influenzata, oltre che dagli oppiacei, anche da altri farmaci d'abuso.

A questo proposito è stato evidenziato che psicostimolanti quali la metamfetamina sono in grado di alterare l'espressione genica del precursore oppioide prodinorfina nell'ipotalamo e nello striato di ratto, dopo somministrazione cronica (Pubbl. no. 45, 49, 54)

Infine, più recentemente, è stata accertato che anche un altro farmaco d'abuso molto importante, la cocaina, è in grado di provocare una inibizione della biosintesi di prodinorfina nell'ipotalamo dopo infusione intracerebroventricolare continua nel ratto, mediante minipompe osmotiche a rilascio controllato (Pubbl. no. 46, 57 e che gli agonisti del recettore k sono in grado di prevenire alcuni effetti della cocaina (59, 64).

Le ricerche sui meccanismi e sulle vie neuronali alla base dei fenomeni di tolleranza e dipendenza prodotti dalla esposizione cronica a differenti droghe d'abuso (Pubbl. no.57) hanno permesso di avanzare l'ipotesi che questi circuiti possano coinvolgere il sistema oppioide endogeno e che interagiscano con vie dopaminergiche del sistema meso-cortico-limbico, sede di interazione della maggior parte degli effetti di gratificazione indotti da numerose sostanze d'abuso, ma anche con vie serotoninergiche (62) e noradrenergiche (65).