L'obiettivo principale del mio gruppo di ricerca è quello di
chiarire le basi biologiche di alcune funzioni centrali e
l'eziopatogenesi di alcune patologie del SNC, secondo quattro
principali aree di ricerca: la dipendenza da sostanze d'abuso, il
dolore, il Parkinson e l'epilessia. In particolare i nostri studi
sono focalizzati alla determinazione del ruolo del sistema oppioide
endogeno e di sistemi ad esso correlati, quali quello della
nocicettina/recettore NOP, nella normale fisiologia del sistema
nervoso centrale e nelle condizioni patologiche su indicate.
Attività Scientifica
La Dott.ssa Patrizia Romualdi è autore di 128 pubblicazioni di cui 110 in extenso (100 su Riviste Internazionali con Impact
factor e 10 Monografie) e 12 Short Communications
sottoposte a Referees. E' inoltre autore di 287 Partecipazioni a
Congressi, a numerosi dei quali ha partecipato in qualità di
Relatore. Il 4 Giugno 2004, ha ricevuto il Premio di miglior poster
al Congresso nazionale di Neuropsicofarmacologia, che si è tenuto a
Bologna, come riconoscimento scientifico nel campo della
neurofarmacologia. . Il 2 Giugno 2005, ha ricevuto il Premio di
Miglior poster al Congresso Nazionale della SIF, che si è tenuto a
Napoli, come riconoscimento scientifico nel campo della
farmacologia molecolare.Il 9 Settembre 2005 ha organizzato a
Bologna il convegno nazionale SIF “Neurofarmacologia delle
tossicodipendenze”.
Il principale campo di interesse è costituito dalla
neurofarmacologia ed, in particolare, la Dott. Romualdi ha
dedicato le sue ricerche al chiarimento del ruolo biologico dei
neuropeptidi indagandone dapprima il coinvolgimento in numerose
funzioni del Sistema Nervoso Centrale quali la modulazione della
trasmissione nocicettiva, il controllo del sonno e differenti
risposte comportamentali e successivamente studiando la
regolazione dell'espressione genica dei neuropeptidi
oppioidi mediante approcci di biologia molecolare.
Ella ha dedicato una parte rilevante delle sue ricerche allo studio
farmacologico del neuropeptide oppioide dinorfina e, a
questo proposito, ha contribuito al chiarimento del suo profilo
farmacodinamico a livello spinale nel ratto.
Per quanto riguarda i neuropeptidi non oppioidi, la Dott.
Romualdi ha personalmente contribuito alla identificazione di un
nuovo peptide, correlato al Vasoactive Intestinal Polypeptide, il
VIP 22-28, nel Sistema Nervoso Centrale di ratto, fornendo la sua
caratterizzazione molecolare e la sua mappa di distribuzione nel
cervello e nel midollo spinale dell'animale da laboratorio; ne ha
inoltre suggerito un possibile ruolo in alcune funzioni del SNC
quali, ad esempio, la regolazione del sonno e le manifestazioni di
tipo epilettico.
Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, la Dott.
Romualdi ha suggerito, mediante approcci di biologia molecolare
applicati alla neurofarmacologia, il coinvolgimento del sistema
dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo
sviluppo di tolleranza e dipendenza agli oppiacei, sulla
base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la
prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a
seguito di trattamento prolungato con agonisti ed antagonisti per i
recettori oppioidi.
Attualmente, la Dott. Romualdi si dedica, in particolare, allo
studio dei meccanismi che regolano l'espressione dei geni
responsabili della produzione dei neuropeptidi oppioidi endogeni e
della possibilità che essa possa essere influenzata, oltre che
dagli oppiacei, anche da altri farmaci d'abuso. A questo
proposito ha recentemente evidenziato che psicostimolanti quali la
metamfetamina sono in grado di alterare l'espressione genica del
precursore oppioide prodinorfina nell'ipotalamo e nello striato di
ratto, dopo somministrazione cronica. Ha inoltre chiarito come
altre sostanze di abuso quali la cocaina siano in grado di
provocare una inibizione della biosintesi di prodinorfina
nell'ipotalamo dopo infusione intracerebroventricolare continua nel
ratto.
La dott.ssa Romualdi ha svolto ricerche sui meccanismi e sulle
vie neuronali alla base dei fenomeni di tolleranza e
dipendenza prodotti dalla esposizione cronica a differenti
droghe d'abuso e sull'ipotesi che questi circuiti possano
coinvolgere il sistema oppioide endogeno. Infine si sta valutando
la possibilità che tali sistemi interagiscano con le vie
dopaminergiche del sistema meso-cortico-limbico, sede di
interazione della maggior parte degli effetti di gratificazione
indotti da numerose sostanze d'abuso. Per quanto riguarda i
neuropeptidi oppioidi, la Prof. Romualdi ha suggerito il
coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni
neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e
dipendenza al farmaco d'abuso cocaina, sulla base delle marcate
alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina
evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di
trattamento prolungato con cocaina, agonisti del DAT
(il trasportatore della dopamina), fluoxetina, agonista del
SERT (il trasportatore della serotonina), nisoxetina,
agonista del NET (il trasportatore della noradrenalina).
Si e' dedicata anche al coinvolgimento del peptide oppioide
dinorfina nei fenomeni di induzione e mantenimento di
convulsioni, indotte sperimentalmente nel ratto, mediante la
metodica del kindling amigdaloideo. E' stato cosi precisato un
ruolo della dinorfina nei meccanismi di induzione del kindling,
nell'ippocampo, striato, ipotalamo e corteccia di ratto e, del
tutto recentemente, ha osservato che l'espressione genica della
dinorfina non è necessariamente correlata all'attivazione del sito
AP-1 sul promotore del gene e quindi all'espressione
dell'immediate early gene fos.
Da alcuni anni si sta dedicando anche al coinvolgimento del
peptide oppioide nocicettina nei fenomeni di induzione e
mantenimento di convulsioni, indotte sperimentalmente nel
ratto, mediante la metodica della somministrazione di kainato. E'
stato cosi precisato un ruolo della nocicettina nei meccanismi di
induzione di epilessia nell'ippocampo e nel talamo di ratto e, del
tutto recentemente, ha osservato per la prima volta la liberazione
di peptide nocicettina mediante studi di microdialisi dopo
convulsioni indotte sperimentalmente nel ratto. Infine una linea di
ricerca collaterale ha indagato il possibile ruolo biologico svolto
dal peptide oppioide dinorfina negli effetti analgesici del
paracetamolo e alla possibile mediazione da parte del
neurotrasmettitore serotonina.
Attività Scientifica
La Dott.ssa Patrizia Romualdi è autore di 94 pubblicazioni di cui
82 in extenso (64 su Riviste Internazionali con Impact
factor e 18 Monografie) e 12 Short Communications
sottoposte a Referees. E' inoltre autore di 117 Partecipazioni a
Congressi, a numerosi dei quali ha partecipato in qualità di
Relatore. Il 4 Giugno 2004, ha ricevuto il Premio di miglior poster
al Congresso nazionale di Neuropsicofarmacologia, che si è tenuto a
Bologna, come riconoscimento scientifico nel campo della
neurofarmacologia. . Il 2 Giugno 2005, ha ricevuto il Premio di
Miglior poster al Congresso Nazionale della SIF, che si è tenuto a
Napoli, come riconoscimento scientifico nel campo della
farmacologia molecolare.Il 9 Settembre 2005 ha organizzato a
Bologna il convegno nazionale SIF “Neurofarmacologia delle
tossicodipendenze”.
Il principale campo di interesse è costituito dalla
neurofarmacologia ed, in particolare, la Dott. Romualdi ha
dedicato le sue ricerche al chiarimento del ruolo biologico dei
neuropeptidi indagandone dapprima il coinvolgimento in numerose
funzioni del Sistema Nervoso Centrale quali la modulazione della
trasmissione nocicettiva, il controllo del sonno e differenti
risposte comportamentali e successivamente studiando la
regolazione dell'espressione genica dei neuropeptidi
oppioidi mediante approcci di biologia molecolare.
Ella ha dedicato una parte rilevante delle sue ricerche allo studio
farmacologico del neuropeptide oppioide dinorfina e, a
questo proposito, ha contribuito al chiarimento del suo profilo
farmacodinamico a livello spinale nel ratto.
Per quanto riguarda i neuropeptidi non oppioidi, la Dott.
Romualdi ha personalmente contribuito alla identificazione di un
nuovo peptide, correlato al Vasoactive Intestinal Polypeptide, il
VIP 22-28, nel Sistema Nervoso Centrale di ratto, fornendo la sua
caratterizzazione molecolare e la sua mappa di distribuzione nel
cervello e nel midollo spinale dell'animale da laboratorio; ne ha
inoltre suggerito un possibile ruolo in alcune funzioni del SNC
quali, ad esempio, la regolazione del sonno e le manifestazioni di
tipo epilettico.
Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, la Dott.
Romualdi ha suggerito, mediante approcci di biologia molecolare
applicati alla neurofarmacologia, il coinvolgimento del sistema
dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo
sviluppo di tolleranza e dipendenza agli oppiacei, sulla
base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la
prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a
seguito di trattamento prolungato con agonisti ed antagonisti per i
recettori oppioidi.
Attualmente, la Dott. Romualdi si dedica, in particolare, allo
studio dei meccanismi che regolano l'espressione dei geni
responsabili della produzione dei neuropeptidi oppioidi endogeni e
della possibilità che essa possa essere influenzata, oltre che
dagli oppiacei, anche da altri farmaci d'abuso. A questo
proposito ha recentemente evidenziato che psicostimolanti quali la
metamfetamina sono in grado di alterare l'espressione genica del
precursore oppioide prodinorfina nell'ipotalamo e nello striato di
ratto, dopo somministrazione cronica. Ha inoltre chiarito come
altre sostanze di abuso quali la cocaina siano in grado di
provocare una inibizione della biosintesi di prodinorfina
nell'ipotalamo dopo infusione intracerebroventricolare continua nel
ratto.
La dott.ssa Romualdi ha svolto ricerche sui meccanismi e sulle
vie neuronali alla base dei fenomeni di tolleranza e
dipendenza prodotti dalla esposizione cronica a differenti
droghe d'abuso e sull'ipotesi che questi circuiti possano
coinvolgere il sistema oppioide endogeno. Infine si sta valutando
la possibilità che tali sistemi interagiscano con le vie
dopaminergiche del sistema meso-cortico-limbico, sede di
interazione della maggior parte degli effetti di gratificazione
indotti da numerose sostanze d'abuso. Per quanto riguarda i
neuropeptidi oppioidi, la Prof. Romualdi ha suggerito il
coinvolgimento del sistema dinorfinergico nelle alterazioni
neurochimiche che sottendono lo sviluppo di tolleranza e
dipendenza al farmaco d'abuso cocaina, sulla base delle marcate
alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la prodinorfina
evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a seguito di
trattamento prolungato con cocaina, agonisti del DAT
(il trasportatore della dopamina), fluoxetina, agonista del
SERT (il trasportatore della serotonina), nisoxetina,
agonista del NET (il trasportatore della noradrenalina).
Si e' dedicata anche al coinvolgimento del peptide oppioide
dinorfina nei fenomeni di induzione e mantenimento di
convulsioni, indotte sperimentalmente nel ratto, mediante la
metodica del kindling amigdaloideo. E' stato cosi precisato un
ruolo della dinorfina nei meccanismi di induzione del kindling,
nell'ippocampo, striato, ipotalamo e corteccia di ratto e, del
tutto recentemente, ha osservato che l'espressione genica della
dinorfina non è necessariamente correlata all'attivazione del sito
AP-1 sul promotore del gene e quindi all'espressione
dell'immediate early gene fos.
Da alcuni anni si sta dedicando anche al coinvolgimento del
peptide oppioide nocicettina nei fenomeni di induzione e
mantenimento di convulsioni, indotte sperimentalmente nel
ratto, mediante la metodica della somministrazione di kainato. E'
stato cosi precisato un ruolo della nocicettina nei meccanismi di
induzione di epilessia nell'ippocampo e nel talamo di ratto e, del
tutto recentemente, ha osservato per la prima volta la liberazione
di peptide nocicettina mediante studi di microdialisi dopo
convulsioni indotte sperimentalmente nel ratto. Infine una
linea di ricerca collaterale ha indagato il possibile ruolo
biologico svolto dal peptide oppioide dinorfina negli effetti
analgesici del paracetamolo e alla possibile mediazione da parte
del neurotrasmettitore serotonina.
L'attività di ricerca della Prof.ssa Patrizia Romualdi può
essere complessivamente ricondotta alle seguenti tematiche:
I -RUOLO dei peptidi oppioidi e non oppioidi in funzioni del
Sistema Nervoso centrale e periferico.
II -Distribuzione e regolazione della biosintesi dei peptidi
oppioidi e non oppioidi , in seguito a manipolazioni farmacologiche
e non farmacologiche.
III -Regolazione dell'espressione genica dei peptidi oppioidi in
condizioni di esposizione cronica a farmaci d'abuso.
Descrizione dettagliata dell'Attività Scientifica (relativa
all'Elenco completo delle Pubblicazioni)
I -RUOLO dei peptidi oppioidi e non oppioidi in funzioni del
Sistema Nervoso centrale e periferico.
a) Ruolo modulatore dei peptidi oppioidi nella trasmissione
degli impulsi nocicettivi.
Sono state svolte indagini relative all'intervento della dinorfina
e dei peptidi oppioidi ad essa correlati, derivanti dal precursore
prodinorfina, sulla trasmissione degli impulsi nocicettivi, a
livello spinale. Tramite l'opportuna messa a punto, con
modificazioni rispetto alla tecnica originale, della metodica di
cateterizzazione cronica dello spazio subaracnoideo nel ratto
(Pubbl. no. 5) è stato possibile definire l'impatto dei peptidi
studiati con strutture spinali, senza il coinvolgimento di
strutture
sopraspinali.
Dalle indagini è emerso che la dinorfina A è in grado di innalzare
la soglia nocicettiva a livello spinale ; questo effetto è
riferibile ad una interazione con recettori oppioidi di tipo k,
come dimostrato dall'impiego di antagonisti oppioidi a differente
affinità per i diversi tipi di recettori per gli oppioidi (Pubbl.
no. 7, 24). L'impatto recettoriale è stato dimostrato anche
dallo sviluppo di tolleranza all'effetto antinocicettivo della
dinorfina A in animali cronicamente trattati con un altro agonista
k quale la etilchetociclazocina (Pubbl. no. 20, 24), fenomeno che
non si verifica invece, in animali tolleranti ad un agonista di
tipo µ quale la morfina (Pubbl. no. 5).
Parallelamente all'effetto antinocicettivo della dinorfina A, è
stato anche evidenziato come questo neuropeptide sia in grado di
provocare fenomeni di danno a carico della funzione motoria (Pubbl.
no. 8 13, 50, 17, 23); quest'ultima azione è solo
parzialmente riconducibile ad un'interazione con recettori oppioidi
di tipo k
.
Per quanto riguarda sia l'effetto antinocicettivo sia quello
motorio esercitati a livello spinale, l'estensione delle indagini
ad altri neuropeptidi dinorfino- correlati ha indicato come la
dinorfina A 1-32 e la dinorfina A siano più efficaci della
dinorfina A 1-8, dinorfina B e dinorfina B-29 (Pubbl. no. 11, 12,
17, 19, 20, 23).b) Ruolo modulatore dei peptidi non oppioidi nella
trasmissione degli impulsi nocicettivi. In
relazione al possibile ruolo di modulazione della trasmissione
nocicettiva da parte di alcuni peptidi non oppioidi, è stato
evidenziato come la calcitonina sia in grado di elevare la soglia
algogena, in seguito a somministrazione subaracnoidea, nel ratto
(Pubbl. no. 6), senza fenomeni a carico della motricità (Pubbl. no.
18, 23) come osservato invece per i peptidi dinorfino-simili.
L'effetto antinocicettivo della calcitonina risulta indipendente
dal sistema oppioide (Pubbl. no. 8, 10, 23) e comporta invece il
coinvolgimento di vie monoaminergiche (Pubbl. no. 10).
L'ampliamento delle indagini a calcitonine di differente origine ha
indicato che la calcitonina di salmone esercita un effetto
antinocicettivo più efficace di quello della calcitonina di
anguilla ed umana, nonchè del peptide correlato al gene della
calcitonina o CGRP (Pubbl. no. 17).
Lo studio delle azioni svolte da altri neuropeptidi non oppioidi, a
livello spinale, ha evidenziato come la neurotensina mostri un
profilo farmacodinamico correlabile a quello della calcitonina
mentre la somatostatina provoca modificazioni della soglia
nocicettiva e della funzione motoria più simili alla dinorfina
(Pubbl. no.23).
c) Intervento sulla funzione neuroendocrina e correlazioni con
ormoni.
E' stato indicato come l'ormone adrenocorticotropo eserciti
un azione antagonista nei confronti dell'effetto ipo- ed
ipertermizzante esercitato dalla ß-endorfina a differenti dosaggi
ed, al contrario, un effetto sinergizzante nei confronti
dell'effetto ipotermizzante indotto dalla dinorfina A; è stata
evidenziata una differente interazione tra l'ACTH e i peptidi
oppioidi derivanti dalla proopiomelanocortina o derivanti dalla
prodinorfina (Pubbl. no. 16).
d) Intervento modulatore dei peptidi oppioidi sulla funzionalità
gastrointestinale
In relazione a questa tematica, è stato evidenziato come peptidi
oppioidi sintetici, analoghi della Met-Enkefalina a più lunga
durata d'azione, provochino, come l'oppiaceo morfina, un effetto di
riduzione della secrezione acida gastrica e di protezione nei
confronti del danno alla mucosa gastrica provocato da
situazioni di stress combinate di freddo e contenzione (Pubbl. no.
4); tale azione è risultata esercitata sia a livello centrale sia
periferico.
E' stato evidenziato come l'effetto protettivo di oppiacei ed
oppioidi nei confronti della mucosa gastrica sia presente anche nei
confronti di danni direttamenti provocati da agenti necrotizzanti,
rappresentati da soluzioni fortemente acide, alcaline, etc. (Pubbl.
no. 9,
21).
E' stata fornita, infine, una mappatura della distribuzione
dell'immunoreattività dinorfino-simile nei vari tratti e nei
differenti strati dell'apparato gastrointestinale umano (Pubbl. no.
22).
II -Distribuzione e regolazione della biosintesi dei peptidi
oppioidi e non oppioidi, in seguito a manipolazioni farmacologiche
e non farmacologiche. a) Peptidi
Oppioidi
Mediante l'impiego di lesioni localizzate e specifiche di aree
ipotalamiche sono state condotte indagini sul controllo ipotalamico
dei livelli ipofisari del neuropeptide oppioide dinorfina che hanno
indicato un ruolo dell'area ipotalamica medio-basale sui livelli
adenoipofisari del peptide; responsabili invece dei livelli del
peptide in sede neuroipofisaria sono risultati i nuclei sopraottico
e paraventricolare ipotalamici (Pubbl. no. 1, 15, 24).
Mediante l'applicazione di stimoli nocicettivi applicati alle aree
somestesiche del treno posteriore del ratto, sono state evidenziate
variazioni dei livelli spinali di immunoreattività
dinorfino-simile; inoltre si sono registrati livelli più elevati di
dinorfina in differenti aree del SNC, collegate alla modulazione
delle afferenze nocicettive, in età neonatale rispetto a soggetti
adulti (Pubbl. no. 11).
Un'altra linea di ricerca concernente il peptide oppioide
dinorfina riguarda il suo coinvolgimento nei meccanismi di
induzione e mantenimento delle convulsioni sperimentalmente indotte
nell'animale da esperimento mediante kindling amigdaloideo. I
risultati hanno evidenziato un alterazione della biosintesi della
dinorfina e del RNA messaggero che codifica per essa, in seguito a
convulsioni (Pubbl. no. 44, 47, 48, 51, 58). Recentemente a tale
proposito si è anche accertato che l'induzione dell'espressione
genica della prodinorfina nelle condizioni sperimentali adottate
non è correlabile sempre all'attivazione dell'espressione genica di
c-fos, un immediate early gene che, assieme ad altri fattori
di trascrizione, come ad esempio CRE, risulta esercitare un
controllo sul promotore del gene per la prodinorfina (Pubbl.
no.47).
Infine, la Dott.ssa Romualdi si e' occupata di un nuovo peptide
denominata nocicettina, identificato alcuni anni fa nel SNC di
ratto e nell'uomo e oggi ritenuto uno dei sitemi “antioppioidi” che
bilanciano e contrastano le azioni del sistema oppioide. In tal
senso e'stato accertato il suo ruolo nei meccanismi di induzione e
mantenimento delle convulsioni in un modello sperimentale di
epilessia indotta con somministrazione di acido kainico (Pubbl.
no.50,58,61,63), nonche' un suo coinvolgimento nella modulazione
delle afferenze nocicettive, nel ratto (Pubbl. no.52) e negli
effetti dell'oppiaceo morfina
(60).
b) Peptidi Non
Oppioidi
Per quanto riguarda i neuropeptidi non oppioidi, è stati
identificato per la prima volta un nuovo peptide, correlato al
Vasoactive Intestinal Polypeptide, il VIP 22-28, nel Sistema
Nervoso Centrale di ratto, sulla base dell'ipotesi di un selettivo
processing enzimatico in corrispondenza di una coppia di aminoacidi
basici presenti nel precursore; è stata fornita la sua
caratterizzazione molecolare e la sua mappa di distribuzione nel
cervello e nel midollo spinale dell'animale da laboratorio (Pubbl.
no. 26, 27, 28).Dopo la individuazione del nuovo neuropeptide
VIP22-28, le ricerche sono proseguite con lo scopo di evidenziarne
un possibile ruolo biologico, in tal senso è stato suggerito un suo
coinvolgimento in alcune funzioni del SNC, quali la regolazione del
sonno e le manifestazioni di tipo epilettico. Infatti è stato
accertato che il VIP 22-28 è coinvolto nelle convulsioni indotte da
pentilentetrazolo nel ratto e che in particolare già cinque minuti
dopo la somministrazione dell'agente convulsivante si ottiene
un'immediata liberazione del VIP 22-28 dai neuroni, ipotizzandone
un ruolo fisiologico nei meccanismi che il cervello attua nelle
condizioni di emergenza (Pubbl. no. 35, 57).
Infine, ancora il neuropeptide VIP 22-28 appare coinvolto in
alcune patologie umane su base neuroimmunitaria o infiammatoria
come la dermatite atopica, la psoriasi e la dermatite da contatto,
assieme ad un altro neuropeptide non oppioide, la sostanza P
(Pubbl. no. 31, 32, 37, 38).
b.1) Valutazione dell'attività farmacologica di nuove molecole.
Infine, sempre per quanto riguarda i peptidi non oppioidi, è stata
condotta la caratterizzazione di sottoclassi di popolazioni
recettoriali per il neuropeptide non oppioide, NPY, con tecniche
selettive di binding recettoriale: sono stati ipotizzati almeno tre
sottoclassi di recettori, grazie alla diversa selettività dei
composti derivati della benextramina, una poliammina dotata di
spiccata attività antagonista per i recettori del NPY, nonchè per
il recettore a-adrenergico (Pubbl.no. 36, 42). Si è valutata
l'attività farmacologica di derivati del benoxathian, nel cervello
di ratto e cavia e in diversi tessuti periferici, con lo scopo di
identificare antagonisti selettivi per la sottopopolazioni
recettoriali adrenergiche di tipo a1A e 1B.
III -Regolazione dell'espressione genica dei peptidi
oppioidi in condizioni di esposizione cronica a farmaci
d'abuso.
Per quanto riguarda i neuropeptidi oppioidi, è stato
evidenziato, mediante approcci di biologia molecolare applicati
alla neurofarmacologia, il coinvolgimento del sistema
dinorfinergico nelle alterazioni neurochimiche che sottendono lo
sviluppo di tolleranza e dipendenza agli oppiacei, sulla
base delle marcate alterazioni dei livelli di RNA messaggero per la
prodinorfina evidenziate in precise aree cerebrali di ratto, a
seguito di trattamento prolungato con agonisti ed antagonisti per i
recettori oppioidi.
Dapprima è stato accertato che la morfina, agonista dei
recettori oppioidi di tipo m e l'Etilchetociclazocina per il k,
sono in grado di deprimere l'espressione genica del peptide
oppioide dinorfina nell'ipotalamo, nello striato e nell'ippocampo
di ratti tolleranti alla morfina e all'EKC (Pubbl. no. 25, 29, 30,
33). Successivamente è stato indicato che la condizione di
esposizione cronica a qualunque tipo di agonista oppioide
interagente con i recettori di tipo m, k e d, induce una
significativa down-regulation della espressione genica della
prodinorfina (Pubbl. no. 40).
L'approfondimento delle indagini sui meccanismi che regolano
l'espressione genica del sistema oppioide in condizioni di
esposizione prolungata ad oppiacei ha evidenziato che la
somministrazione cronica di antagonisti oppioidi sono in grado, al
contrario degli agonisti, di indurre una marcata stimolazione della
biosintesi della prodinorfina, anche in questo caso
indipendentemente dal tipo di recettore oppioide bloccato (Pubbl.
no. 30, 40, 41, 43).
Questa linea di ricerca ha poi affrontato lo studio dei
meccanismi che regolano l'espressione dei geni responsabili della
produzione dei neuropeptidi oppioidi endogeni, esplorando la
possibilità che essa possa essere influenzata, oltre che dagli
oppiacei, anche da altri farmaci d'abuso.
A questo proposito è stato evidenziato che psicostimolanti quali
la metamfetamina sono in grado di alterare l'espressione genica del
precursore oppioide prodinorfina nell'ipotalamo e nello striato di
ratto, dopo somministrazione cronica (Pubbl. no. 45, 49, 54)
Infine, più recentemente, è stata accertato che anche un altro
farmaco d'abuso molto importante, la cocaina, è in grado di
provocare una inibizione della biosintesi di prodinorfina
nell'ipotalamo dopo infusione intracerebroventricolare continua nel
ratto, mediante minipompe osmotiche a rilascio controllato (Pubbl.
no. 46, 57 e che gli agonisti del recettore k sono in grado di
prevenire alcuni effetti della cocaina (59, 64).
Le ricerche sui meccanismi e sulle vie neuronali alla base dei
fenomeni di tolleranza e dipendenza prodotti dalla
esposizione cronica a differenti droghe d'abuso (Pubbl.
no.57) hanno permesso di avanzare l'ipotesi che questi circuiti
possano coinvolgere il sistema oppioide endogeno e che
interagiscano con vie dopaminergiche del sistema
meso-cortico-limbico, sede di interazione della maggior parte degli
effetti di gratificazione indotti da numerose sostanze d'abuso, ma
anche con vie serotoninergiche (62) e noradrenergiche (65).