La maggiore comprensione dei numerosi e complessi meccanismi
patogenetici responsabili dell'insorgenza e dello sviluppo di molte
malattie ha evidenziato che l'approccio ‘single-drug-single target'
finora seguito dal mondo farmaceutico potrebbe presentare delle
limitazioni concettuali. Infatti, il carattere multifattoriale di
patologie quali il cancro, il diabete e le malattie
neurodegenerative, probabile causa dell'insuccesso dei farmaci
classici, e cioè monofunzionali, ha indirizzato il nostro
gruppo di ricerca verso l'identificazione di singole molecole
in grado di modulare i diversi target biologici alterati secondo la
teoria definita dall'acronimo MTDL (Multi-Target-Directed
Ligands).
L'avvento della post-genomica sta dimostrando che alcuni
paradigmi classici della progettazione di farmaci volgono verso
nuove direzioni, e che l'approccio ‘single-drug-single target'
finora seguito con successo dal mondo farmaceutico accademico ed
industriale potrebbe presentare delle limitazioni concettuali.
Infatti, il carattere multifattoriale di patologie complesse quali
il cancro e le malattie neurodegenerative, ha spinto, in un primo
tempo, verso la somministrazione simultanea di più principi attivi
in grado di aggredire più bersagli biologici contemporaneamente
(terapia combinata), e, successivamente, verso l'identificazione di
farmaci multipotenti, cioè singole molecole in grado di interferire
con diversi pathways biochimici alterati. Pertanto, dato il
carattere multifattoriale dell'AD, particolarmente interessante è
risultata la ricerca di ligandi multipotenti in grado di agire
simultaneamente a diversi livelli del processo neurodegenerativo.
In particolare, base di partenza per lo sviluppo di molti ligandi
multifunzionali è stato rappresentato dagli inibitori dual
binding dell'enzima acetilcolinesterasi (AChE), vale a dire
molecole in grado di interagire con i siti attivo e periferico
dell'enzima, e di modulare quindi sia il tono colinergico che
l'azione pro-aggregante nei confronti della proteina b-amiloide. In
particolare, dato il ruolo fondamentale che i radicali liberi
rivestono nelle malattie neurodegenerative, si è ritenuto opportuno
sintetizzare inibitori dualistici dell'AChE dotati di efficacia
antiossidante. Ad esempio, il frammento antiossidante acido lipoico
(LA) è stato associato alla struttura di tacrina, il primo
inibitore dell'AChE approvato per il trattamento dell'AD, portando,
tra gli altri, al derivato lipocrine, una molecola risultata
efficace nel potenziare il tono colinergico, inibire l'accumulo di
beta-amiloide e proteggere le cellule dallo stress ossidativo. Il
suddetto composto, oggetto di domanda di brevetto da parte
dell'Università degli Studi di Bologna, è venduto dalla Cayman
Chemical Company come mezzo di indagine farmacologica per lo studio
dell'AD. Anche la catena spaziatrice che consente ai
farmacofori di un ligando bivalente dell'AChE di raggiungere
rispettivamente il sito catalitico e periferico può, oltre a
rivestire un ruolo strutturale, essere fonte di attività
addizionali. Questo principio è stato perseguito nel direzionare
nuovi MTDL verso un altro target importante per le malattie
neurodegenerative, e cioè la disomeostasi dei metalli, mediante
l'introduzione nello spaziatore eptametilenico del candidato
farmaco bis-tacrina, di eteroatomi in grado di chelare rame e
ferro. Nell'ambito della ricerca di composti multifunzionali
per lo studio della malattia di Alzheimer abbiamo inoltre dotato
una stessa molecola dell'abilità di inibire
l'acetilcolisterasi e di bloccare i recettori NMDA, la cui
eccessiva stimolazione è causa di eccitotossicità
glutammatergica. Su questa base sono stati recentemente
sviluppati ibridi strutturali galantamina-memantina e derivati
di dimebon.
La strategia dei ligandi multifunzionali ci ha inoltre
consentito di studiare un'altra patologia complessa quale il
cancro, con particolare riferimento a strutture di natura
poliamminica.
