1.Sintesi di peptidi e peptidomimetici attivi verso i recettori
oppioidi e studio farmacologico per lo siluppo di farmaci
antidolorifici e di terapie per il trattamento delle dipendenze da
droghe, farmaci, alcool, e disordini alimentari.
Obbiettivo primario del progetto è la scoperta di molecole attive verso i recettori oppioidi. In particolare, agonisti ad azione analgesica ad alta biodisponibilità, che possano essere somministrate ad es. per via transdermica, a antagonisti per uso clinico nel trattamento di dipendenze allo scopo di controllare il desiderio compulsivo, le conseguenze comportamentali, la crisi di astinenza. Potenziali applicazioni anche verso l'anoressia nervosa e la bulimia nervosa. Per giungere a questo risultato, si vuole studiare il meccanismo responsabile dell'interazione farmaco-recettore a livello molecolare, e sulla base di questo progettare molecole lipofiliche di nuova concezione per il trattamento del dolore cronico, dotate di un meccanismo d'azione distinto da quello degli analgesici già noti. Si intende procedere alla sintesi e caratterizzazione farmacologia di una libreria di peptidi oppioidi ciclici lipofilici a basso peso molecolare, come agonisti dei recettori oppioidi. Verranno preparati diversi composti strutturalmente correlati per testare le attività verso i recettori oppioidi. I composti ad attività maggiore saranno sottoposti a saggi in vivo e ad analisi strutturale per valutare la relazione tra struttura ed effetto. Lo studio completo dell'interazione molecola-recettore verrà realizzato mediante tecniche strumentali.
2. Sintesi di
ligandi di integrine lineari con struttura preorganizzata e ligandi
ciclici basati su scaffold conformazionalmente rigidi come
antagonisti dei recettori.
Il presente progetto di ricerca intende
affrontare l'approccio alla sintesi di inibitori di integrine
mediante un design razionale di nuovi ligandi basati su una
libreria di scaffolds tri-dimensionalmente distinti e definiti. In
particolare, si intende operare la progettazione di composti
peptidici in cui la sequenza di riconoscimento ligando-integrina
RGD viene inserita in una struttura ciclica in grado di consentire
la corretta disposizione dei gruppi R e D e degli altri
farmacofori. Per migliorare la biodisponibilità del potenziale
farmaco, si intende sintetizzare composti ad elevata stabilità
metabolica, a basso peso molecolare, e lipofilici.
3. Strutture conformazionalmente definite come scaffolds per il controllo della disposizione 3D di farmacofori per lo sviluppo di composti utili in medicinal chemistry.
Negli ultimi
anni la ricerca di nuovi principi biologicamente attivi utili in
medicinal chemistry ha tratto grande giovamento dalle tecniche di
sintesi combinatoriale di librerie ampie di composti da sottoporre
a saggio biologico mediante tecniche automatizzate. Sono allo
studio strutture modulari di natura peptidomimetica con struttura
3D controllata e definita, che possano essere utilizzate in chimica
combinatoriale, e permettano di connettere farmacofori diversi in
disposizione opportuna. Lo studio strutturale sarà effettuato
mediante spettroscopia NMR 2D e MolDyn. Le strutture ottenute
potranno trovare applicazione anche come scaffolds mimetici delle
strutture ordinate responsabili delle interazioni peptidi-recettore
e proteina-proteina.
