I. Definire il ruolo di Myc nella trascrizione dei trasportatori di
membrana ABC (ATP Binding Cassette Transporters) e nella genesi
della chemioresistenza nei tumori, specificamente nel contesto
delle "cancer stem cells" II. Definire i meccanismi attraverso i
quali i fattori Myc reprimono la trascrizione genica e
promuovono la progressione tumorale. In particolare l'interesse è
volto ad analizzare l'interazione fra Myc e alcune proteine di
modificazione della cromatina come HDAC e demetilasi
istoniche.
I. La famiglia Myc è costituita da tre proto-oncogeni, c-myc, N-myc
e L-myc in grado di formare eterodimeri con i membri della famiglia
Max e di funzionare come fattori di trascrizione. L'identificazione
dei geni direttamente regolati da Myc rappresenta un passaggio
chiave per comprendere la funzione che esso esercita nella biologia
del cancro e in particolare in quei tumori in cui esso è
amplificato e sovraespresso. Un nostro precedente studio ha
permesso la parziale ricostruzione di una limitata rete di geni che
sono sregolati nei tumori e la cui trascrizione dipende
dall'attività di Myc. Tra i geni identificati vi sono quelli
codificanti per i trasportatori ABC conosciuti anche come geni di
chemioresistenza multipla. In particolare l'alterata espressione
dei geni ABC nei tumori sembra prevalentemente avvenire a livello
di " cancer stem cells" e cioè prima che il paziente sia stato
esposto agli antineoplastici. Nonostante la rilevanza biologica di
queste osservazioni, non sono ancora chiari i meccanismi che
regolano l'espressione dei geni ABC nei tumori e nelle cancer stem
cells. Sulla base di queste premesse la nostra proposta si
focalizzerà su due obiettivi principali: 1) Definire in che modo
l'oncogene Myc regola la trascrizione dei geni ABC (ATP Binding
Cassette transporters) e partecipi alla genesi della
chemioresistenza nei tumori. 2) Verificare l'ipotesi che Myc
controlli la chemioresistenza a livello di "cancer stem cell" e
predisponga l'insorgenza della chemioresistenza nei tumori ancor
prima del trattamento farmacologico.
Myc non solo funziona attivando la trascrizione ma in alcuni
contesti è in grado di reprimere la trascrizione di alcuni genei
specifici. Recentemente abbiamo trovato che Myc può bloccare
l'espression del gene TG2 grazie alla sua capacità di interagire
con la proteina HDAC1. Il nostro interesse è focalizzato ad
identificare il network di geni che sono repressi da Myc e cercare
di definire i meccanismi molecolari alla base di tale fenomeno e
in che modo questi possano contribuire alla progressione
tumorale.
