Aree principali di ricerca: leucemia mieloide
acuta, leucemia linfoblastica acuta.
Risultati ottenuti: 834 pubblicazioni scientifiche su riviste con un Hindex di 93.4.
Meccanismi di farmacoresistenza ai demetilanti orali in combinazione con Venetoclax nelle Leucemie acute.
Meccanismi di farmacoresistenza al Venetoclax nella leucemia acuta.
Il Venetoclax è un inibitore della proteina BCL-2, utilizzato principalmente nel trattamento della leucemia mieloide acuta (AML) e della leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nonostante i suoi successi clinici, molti pazienti sviluppano resistenza al farmaco, sia intrinseca che acquisita. Di seguito vengono descritti i principali meccanismi di farmacoresistenza al Venetoclax, con particolare attenzione ai risultati recenti delle ricerche.
### **Meccanismi di Resistenza**
1. **Upregulation di Mcl-1**: Uno dei meccanismi più significativi di resistenza al Venetoclax è l'aumento dell'espressione della proteina Mcl-1, un altro membro della famiglia Bcl-2. Questa proteina ha un ruolo cruciale nella sopravvivenza cellulare e può compensare l'inibizione di BCL-2 da parte del Venetoclax, rendendo le cellule leucemiche resistenti al trattamento[2][5].
2. **Alterazioni del Microambiente**: Le cellule leucemiche possono adattarsi al microambiente del midollo osseo, creando condizioni che favoriscono la loro sopravvivenza nonostante il trattamento con Venetoclax. Queste alterazioni possono includere cambiamenti nelle interazioni cellula-cellula e nella secrezione di fattori di crescita[2][3].
3. **Attivazione di Vie di Segnale Alternative**: Alcuni studi hanno evidenziato che le cellule resistenti possono attivare vie di segnale alternative, come quelle mediate da FLT3 e JAK/STAT, che promuovono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare indipendentemente dall'inibizione di BCL-2[3][5].
4. **Sopravvivenza Cellulare Sottosoglia**: Il Venetoclax può indurre segnali apoptotici subletali in alcune cellule, permettendo loro di sopravvivere a dosi terapeutiche. Questa sopravvivenza può essere dovuta a una risposta adattativa delle cellule tumorali[3][4].
### **Strategie per Superare la Resistenza**
Le ricerche attuali si concentrano su diverse strategie per superare la resistenza al Venetoclax:
- **Combinazioni Terapeutiche**: L'uso del Venetoclax in combinazione con agenti ipometilanti come azacitidina o decitabina ha mostrato risultati promettenti, migliorando i tassi di remissione nei pazienti anziani o non idonei a trattamenti intensivi[1][3]. Inoltre, l'aggiunta di inibitori mirati a Mcl-1 potrebbe rappresentare una strategia efficace per affrontare la resistenza[2][5].
- **Nuove Molecole**: La ricerca è in corso per identificare nuovi agenti che possano lavorare in sinergia con il Venetoclax o che possano colpire direttamente le vie di resistenza attivate nelle cellule leucemiche[2][3].
### **Conclusioni**
La resistenza al Venetoclax nella leucemia acuta rappresenta una sfida significativa nella terapia oncologica. Comprendere i meccanismi sottostanti e sviluppare strategie terapeutiche innovative sono essenziali per migliorare gli esiti clinici dei pazienti affetti da AML e ALL. Le ricerche continuano a esplorare combinazioni terapeutiche e nuovi target molecolari per affrontare questa problematica critica nel trattamento della leucemia.
Citations:
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36692409/
[2] https://www.nature.com/articles/s41419-024-06810-7
[3] https://www.nature.com/articles/s41419-024-07140-4
[4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37287455/
[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000649712310766X
[6] https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/1536/503277/Final-Analysis-for-the-Primary-End-Point-of-Gimema
[7] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7013
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497118728486
