Cancer modelling in Drosophila
Utilizzo di Drosophila come modello in vivo della
carcinogenesi dei tessuti epiteliali.
La lesione tumorale deriva da cellule soggette a multipli “hit”
mutazionali che colpiscono diversi pathway, dalla proliferazione
cellulare all'apoptosi e alla migrazione. La perdita della polarità
apico-basale è una delle caratteristiche dello sviluppo tumorale;
durante la crescita dei tumori, infatti, le cellule del fronte
invasivo esibiscono una struttura sempre meno polarizzata,
divenendo meno adesive e prone alla migrazione. In
Drosophila, Lethal giant larvae (Lgl) è una molecola
evolutivamente conservata funzionanti in un pathway genetico che
collega la regolazione della polarità cellulare al controllo della
proliferazione nei tessuti neuroepiteliali. Lgl è
classificato come gene soppressore di tumore in Drosophila,
dato che la sua perdita di funzione porta a una sovracrescita
neoplastica degli epiteli larvali, che si sviluppano in masse
amorfe che uccidono l'animale al termine di una vita larvale
estremamente prolungata. Durante lo sviluppo, differenti
popolazioni cellulari dei tessuti lgl mostrano una graduale
perdita dei valori posizionali, formando masse indifferenziate
morfologicamente sovrapponibili ai carcinomi dei mammiferi.
Esistono evidenze che alcune caratteristiche biochimiche di lesioni
secondarie umane sono comuni alle metastasi indotte da lgl.
La collagenasi di tipo IV e la NDP chinasi sono sovraespresse
sia in numerosi tumori metastatici umani sia nelle metastasi di
Drosophila indotte da lgl. Abbiamo ottenuto evidenze
in vitro e in vivo che Lgl è funzionalmente
conservata, dato che il suo omologo umano Hugl-1 è anch'esso
coinvolto nel controllo della proliferazione cellulare,
comportandosi come un soppressore di tumore anche nei sistemi
superiori. In campioni di carcinomi umani, abbiamo mostrato per la
prima volta che la perdita del trascritto di Hugl-1 è associata
alla progressione dei tumori epiteliali e altri hanno dimostrato
che una ridotta espressione di Hugl-1 contribuisce alla
progressione del cancro del colon-retto e del melanoma. L'evidenza
più stringente della conservazione della funzione antitumorale di
Lgl e Hugl-1 è il fatto che i mutanti lgl di
Drosophila sono completamente recuperati dalla proteina
umana; questo risultato ci ha spinto a utilizzare il mutante
lgl di Drosophila come un modello in vivo in
cui analizzare efficientemente nuove molecole coinvolte nei tumori
epiteliali; recentemente abbiamo infatti dimostrato che in
carcinomi ovarici la localizzazione di Hugl-1 è alterata e che
questo concorre alla perdita della polarità apico-basale in questi
tumori.
