I composti a struttura eterociclica ossigenata (flavone e analoghi)
hanno dimostrato la capacità di comportarsi da "strutture privilegiate"
sulle quali l'introduzione di adeguati frammenti farmacoforici può
consentire l'interazione selettiva con diversi target biologici. In
particolare, l'inserimento in posizioni diverse di un gruppo
contenente un anello imidazolico ha permesso di direzionare
l'attività dei composti su diversi citocromi P450 steroidogenici. Studi 3D-QSAR e CoMFA condotti precedentemente avevano permesso di identificare i requisiti strutturali ottimali per l'inibizione dell'attività degli enzimi aromatasi e liasi e di ottenere importanti indicazioni sulle proprietà steriche degli inibitori e sui loro possibili requisiti di enantioselettività. Sono state così progettate e sintetizzate diverse serie di inibitori a struttura oxa-eterociclica, caratterizzati dalla presenza di un gruppo metilimidazolico in grado di legarsi al ferro del sito attivo e di altri sostituenti con lo scopo di aumentarne l'affinità. Di queste molecole sono stati valutati l'attività, la selettività e gli aspetti stereochimici. Oltre a confermare la validità del modello teorico, questo studio ha permesso di valutare l'attività dei composti non solo sul target indicato ma anche su altri enzimi appartenenti alla famiglia dei citocromi P450, in particolare su aldosterone sintetasi, preposto alla biosintesi dell'ormone aldosterone. Opportune modifiche strutturali e l'introduzione di idonei sostituenti sui nuclei di base, agevolate dallo sviluppo di un nuovo modello per questo enzima, potrebbero indirizzare l'attività su questo nuovo target, con la progettazione e la sintesi di potenziali farmaci ad attività cardiaca.
Gli stessi
scaffold, opportunamente funzionalizzati, hanno permesso di ottenere
composti multitarget in grado di interferire efficacemente in diversi pathways coinvolti nella malattia di Alzheimer. A partire dal derivato cumarinico AP2238, il primo composto in grado di inibire sia il sito anionico centrale (AS) che il sito anionico periferico (PAS) dell'enzima, coinvolto nell'aggregazione e nel deposito della proteina beta-amiloide (A-beta), si è effettuato uno studio SAR volto a potenziare l'attività antiaggregante ed eventualmente inibire anche l'enzima BACE, coinvolto nella aggregazione dell'A-beta, per individuare agenti multitarget per il trattamento di AD. Sempre considerando l'approccio multitarget, una strategia vincente in chimica farmaceutica, si sono sviluppati composti a struttura benzofuranica in grado di inibire, oltre alle colinesterasi, anche l'aggregazione spontanea di A-beta e dotati di un' addizionale azione neuroprotettiva. Parallelamente a questo studio sono stati investigati composti a struttura carbammica correlati alla Xantostigmina, inibitore ad attività subnanomolare nei confronti dell'AChE. Anche in questo caso le modifiche apportate hanno permesso di raggiungere il PAS: sono state quindi progettate nuove molecole in cui l'anello xantonico è sostituito con altri eterocicli ossigenati. La rimozione della funzione carbammica ha portato invece allo sviluppo di inibitori selettivi per la butirrilcolinesterasi (BChE), che studi recenti indicano come possibile co-regolatore del neurotrasmettitore ACh.
Nel campo degli
antitumorali, sono in fase di ottimizzazione leads precedentemente individuati in grado di modulare l'attività della glicoproteina P, coinvolta nel fenomeno della resistenza
multipla crociata e simultaneamente dotati di attività citotossica e proapoptotica.In particolare, sulla base di studi SAR e QSAR riportati
in letteratura sono state progettati e sintetizzati derivati a
struttura policiclica azotata caratterizzati da catene propil,
butil e butinilamminiche, che si sono dimostrati potenti inibitori
di questa proteina trasportatrice, con attività diverse volte
superiore a quella del verapamil usato in questi test come standard
di riferimento. Alcuni derivati policiclici si sono dimostrati
capaci di indurre apoptosi nelle cellule tumorali quando associati
alla doxorubicina, risultando attivi anche sulla proteina
trasportatrice MRP1, sovraespressa in molti tumori. Lo stesso tipo
di catena parzialmente rigida, inserita su altre strutture
eterocicliche, ha portato a composti dotati di attività citotossica
rivolta particolarmente alle fasi G0/G1 del ciclo cellulare, oltre
a mostrare un evidente effetto sinergico con le antracicline e
capacità di indurre apoptosi selettivamente nelle cellule
multifarmaco-resistenti. La ricerca prosegue in questo campo con
progettazione e sintesi di nuove molecole, particolarmente rivolta
alla valutazione del ruolo giocato dalla porzione arilica,
lasciando inalterata la catena butinilica.
La struttura policiclica azotata può essere inoltre considerata
un interessante scaffold in chimica farmaceutica, e
opportunamente funzionalizzato ha permesso di ottenere una nuova
serie di calcio antagonisti in grado di legarsi al sito delle 1,4
diidropiridine dei canali L. E' attualmente in corso un
approfondimento sul ruolo di questo scaffold nel campo dei
recettori cannabinoidi.
