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Silvia Bordoni

Professoressa associata confermata

Dipartimento di Chimica Industriale "Toso Montanari"

Settore scientifico disciplinare: CHIM/03 CHIMICA GENERALE E INORGANICA

Temi di ricerca

Parole chiave: coordinazione Ru-basi nucleotidiche correlazione tra la struttura allo stato solido ed in soluzione di distinti solventi sintresi di nuovi leganti chelanti O,O e N,O studi sperimentali (metodologie di sintesi e caratterizzazione IR, NMR, X-RAY)) e calcoli teorici (DFT) coordinazione Ru-Timina acido acetico e acido R(9) idrossi stearico

2013-2020 La ricerca di nuovi composti in grado di esibire capacità antiproliferative antimetastatiche ed angiogeniche in cellule tumorali costituisce un argomento in continuo sviluppo che coinvolge il campo chimico, biologico e medico. Fra i composti che hanno mostrato proprietà promettenti per il trattamento del cancro vi sono i complessi del Rutenio, che sono stati studiati per ottemperare a tumori severi e recidivi Pt-resistenti. Alcuni di composti attaccano direttamente il tumore primario, in maniera simile ai composti del platino, altri mostrano proprietà antimetastatiche (come il NAMI-A), cioè impediscono al tumore di rilasciare cellule che possano estendersi ad altre parti del corpo, e sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. La struttura e le proprietà di questi composti vanno da composti di coordinazione tradizionali che perdono i legandi interagendo direttamente con il target biologico a composti organometallici che, oltre che legarsi a target molecolari, possono facilitare la generazione di specie chimiche che modificano chimicamente le molecole biologiche nella cellula. Altri complessi possono comportarsi da inibitori di enzimi o interrompere vasi sanguigni che sono il nutrimento per la sopravvivenza della cellula tumorale.

Entrambi i cationi formano preferenzialmente complessi con geometria ottaedrica con i complessi di Ru3+ che presentano un valore di D0 (splitting del campo cristallino) maggiore visto la carica più grande. Per entrambi gli ioni sono favoriti i complessi a basso spin.

In particolare la velocità di scambio per Ru3+ è troppo bassa per la reazione con i target biologici, mentre la velocità di scambio di Ru2+ è maggiore di quella di Pt2+, che suggerisce che i complessi di Ru2+ possano essere più adatti per la reazione con biomolecole.

Un aspetto interessante della chimica del rutenio è che i due stati di ossidazione si possono interconvertire facilmente, suggerendo che fattori redox possano essere importanti nel meccanismo di funzionamento di questi farmaci, che si attivano per riduzione. Considerando la pletora di ioni cloruro presenti nel nostro sistema biologico (plasma) e’ verosimile supporre che siano proprio gli ioni cloruro a promuovere la riduzione da stato di ossidazione (III) a (II). Recentemente il gruppo proponente ha studiato la reazione fra il complesso diidrurico di rutenio [(PPh3)3Ru(CO)(H)2] introducendo THA (timina acido acetico) come modello per nucleobasi.

dal 2013 ha focalizzato i suoi interessi verso lo studio della coordinazione di basi nucleotidiche come la timina e timina acido acetico (THA) con complessi di-idrurici di Rutenio. Questa classe di complessi di Ru(II) sono potenziali agenti antitumorali e lo studio dei loro aspetti meccanicistici con NMR in soluzione ed in solido (in collaborazione con l’Universita’ di Torino) e calcoli DFT (in collaborazione con Prof Tarroni, Unibo) sono condotti al fine di confermare l’equilibrio della tautomeria cheto-enolica verso la formazione dell’isomero piu’ instabile tra le forme lattami-lattimi quali responsabili dell’interruzione nella replicazione delle molecole cancerogene. I complessi metallici (monomeri o dimeri) intercettati via NMR o isolati e caratterizzate per diffrazione a raggi X (in collaborazione con la Prof. Monari, Unibo) mettono in evidenza che la driving force dell’andamento della reazione sia favorito da un netto guadagno enropico per il rilascio di una o piu’ mole di idrogeno molecolare e per l’allentamento della tensione di affollamento sterico di leganti ingombrati come PPh3. Inoltre e’ importante evidenziare che la stabilita’ di tali molecole sia ascrivibile alla presenza di forti legami sia intra- sia inter-molecolari a H (ad esempi del tipo (timina)C=O-H-N=C(timina) o tra i gruppi funzionali carbonilici dell’anello piperidinico ed il legante ancillario carbossilico della molecola di THA responsabile di dirigere prevalentemente la reattivita’ su eteroatomi della timina non direttamente coinvolti

Lo studio del meccanismo della reazione e’ stato svolto con l’analoga reazione con acido acetico per osservarne analogie e discrepanze di reattivita’ e di struttura per lo piu’ correlate al minor ingombro sterico e alla minor influenza dei requisiti elettronici preponderanti come i legami ad idrogeno che regolano le strutture ad interazione supramolecolare sia dei prodotti monometrici che dei dimeri.

Il progetto si propone di estendere lo studio impiegando altri legandi organici come la fenantrolina o bispirazolilmetano e loro derivati metilici, allo scopo di sostituire le fosfine con molecole biocompatibili e ch rendano i complessi ottenuti solubili in solventi ad alta polarita’ come il DMSO. Lo studio verterà, nello specifico, sulla sintesi e l’impiego di composti organici in serie eterociclica e non, e sulla loro complessazione con rutenio.

La scoperta dell’oncologia molecolare ha aperto al strada per la terapia mirata con metallofarmaci quali il cisplatino ed i suoi derivati oxoplatino e carboplatino, utilizzati attualmente per i tumori solidi piu’ difficili

A tale proposito nasce l’esigenza di affiancare ad una attivita’ efficace come quella dal cisplatino nuovi farmaci in cui vengano minimizzati gli effetti di tossicita’ collaterale e la resistenza esibita dal paziente dopo un tattamento prolungato. Pertanto per creare una valida interfaccia tra la biologia molecolare e la chimica bioinorganica e’ importante una fase di progettazione di nuove molecole affiancancate dallo studio del meccanismo di azione sulle cellule tumorali, a tutt’oggi sconosciuto. I complessi di Rutenio (II) mostrano vaste affinita’ con il Ferro, di cui e’ un omologo superiore appartenente cioe’ allo stesso gruppo (8) dei metalli di transizione e costituisce un campo emergente per lo sviluppo della metallofarmaceutica per la terapia del cancro per la sua maggiore flessibilita’ (6 siti di coordinazione anziche’ 4), la capacita’ di intercettare proteine per coordinazione e di intercalazione tra le eliche del DNA. In particolare tre complessi NAMI-A KP 1019 e KP1339 sono attualmente in fase clinica ed hanno dimostrato una notevole efficacia e ridotta tossicita’ collaterale sulle linee cellulari come ed agiscono come antimetastatico e antiproliferativo rispettivamente, mostrando una bassa citotossicita’ in vitro ma essendo ben tollerato in vivo. Per questo scopo si e’ pensato di dirigere la nostra indagine verso la sintesi di nuovi complessi di Rutenio legati ad acidi carbossilici come l’acido stearico (che hanno evidenziato spiccata attivita’ in vitro come agente anticancerogeno) o ad acidi carbossilici di basi nucleotidiche come il THA.

A titolo di esempio dallo studio dell’attività inibitoria di tumori in vitro e’ stato recentemente dimostrato che il complesso Ru(II)-clorochina, utilizzato contro la malaria, inibisce altresi’ anche il cancro al colon e agisce anche contro il liposarcoma. Tutti questi studi mostrano che i complessi di Ru hanno attività antitumorale migliore dei leganti liberi, come ad esempio la curcumina paragonata al complesso Ru-curcumina. Altri complessi di Rutenio a piu’ ampia nuclearita’ hanno recentemente diosrato risultati migliori del cis-platino su cancro umano al colon, al polmone, al seno [review Mohammad Abid, Farheen Shamsi e Amir Azam 2016]

2009-2012 Il nostro contributo si inserisce nel quadro della sfida energetica con particolare riguardo alla riduzione di energia termica, che costituisce il maggior dispendio energetico nelle costruzioni edilizie (circa il 40%). A tal proposito, nell'ultima decade sono stati studiati molti materiali compositi organici-inorganici poichè riescono a combinare i vantaggi dei materiali inorganici (rigidità, inerzia e stabilità termica) e quelli della fase organica (flessibilità, duttilità e processabilità) nella maggior parte, dei casi una fase polimerica (1).  Tra i differenti materiali ibridi organici/inorganici, i nano- e meso-compositi polimero/silicato sono quelli che hanno suscitato un vasto interesse sia in ambito accademico che industriale. (2).    Quello che ci si propone e' trovare la formulazione di un nuovo materiale termoisolante capace di offrire un'alternativa eco-sostenibile ai tradizionali prodotti sintetici e derivato, per la maggior parte , da fonti rinnovabili, ma interamente da prodotti non tossici , a basso costo e facilmente reperibili, tale che soddisfi la normativa REACh.     Il materiale ideato è un composito organico/inorganico a base di lignosulfonato (LS), un prodotto di scarto della produzione della cellulosa, disperso in una matrice di silicato e a cui viene aggiunta una microemulsione di amido ed olio di mais, che agisce come adesivo. (Comunicazioni e contributi al Expo Shanghai 2010, Festival della Scienza Genova 2011, Congresso di Chimica Inorganica (Lecce 2011 e Sestri Levante 2012) Gordon Conference (Lucca 2012)

2006-2011 Attraverso l' apertura di anelli epossidici, come il ciclopentene ossido [CH(CH2)3]O, sono stati quantitativamente ottenuti leganti ciclopentadienilici polidentati con più funzioni OH in grado di formare, con elevata resa e diasteroselezione, complessi del tipo eta- 5 (1,2,4)-C 5H2[CH(CH2)3CHOH]3 [M(L,L) (M= Rh, L,L= NBD, COD, CO, CH2CH2; M=Ir, L,L=COD] (Organometallics, 2008). E' stata studiata la coordinazione dei nuovi leganti anfifilici ad analoghi complessi di Ir. I complessi racemi di Rh e di Ir sono stati ottenuti per atroposelezione come due conformeri di un unico diastereoisomero (90%; 8:1) e per L,L=NBD entrambe gli atropisomeri sono state isolati in miscela  racemica e caratterizzati attraverso 2D-NMR, n.O.e,  UV-ECD e con calcoli DFT. Si e' studiata la cinetica di interconversione dei 2 atropisomeri con VT NMR. Il piu' stabile è stato caratterizzato per ESMS e con raggi X su cristallo. Nonostante sia una forma racemica, in solventi con elevata costante dielettrica mostra spiccato effetto Cotton (alfaD=12) . Studi preliminari come catalizzatore di idrogenazione asimmetrica di acido cinnammico e mendelico conducono ad un significativo e.e. (ca 60-65%). [Comunicazioni ai Congressi. Europei Budapest 2006 Sofia 2007 Ginevra 2008 e Nazionali SCI a Firenze 2006, Trieste 2011 e EXPO a shanghai 2010, nell'ambito della rassegna l'Italia degli Inovatori] Sono state studiate sia Reazioni di sostituzione con fosfine e pirazolo sia reazioni di addizione ossidativa con MeI e la generale applicabilità del metodo su substrati del tipo MCO(PR3)2Cl  M=Rh,Ir. Per trovare una spiegazione alle inaspettate proprieta' chirottiche in assenza di marker chirali si e' indagata la sua chimica sopramolecolare in soluzione attraverso misure di volume idrodinamico all'NMR. Per avvalorare l'ipotesi di interconversione dell'elica Cp* funzionalizzata da polioli sono stati  confrontati i risultati dei calcoli DFT termodinamici (DE) e cinetici (DG) della  coordinata di reazione per approccio di piu' molecole di solvente DMSO. Tali risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti dagli esperimenti NMR per aggiunte successive dello stesso solvente. La risposta chirale via ECD e VCD e confrontata in dipendenza dalla polarita' dei solventi  (DMSO, MeOH e MeCN) .

2005-2009 Un analogo protocollo di sintesi ha condotto con ottime rese (95-80%) a fluoreni mono- e bis-alcolici del tipo [C13H10-n(CHR1CHR2O)n n= 1,2; A, R1=H,R2=Me; B, R1=R2=(CH2)3] Nel caso dei composti bifunzionalizzati la reazione e' diasteroselettiva per effetto di memoria di chiralità, previlegiando la formazione di composti omochirali (nel caso di A con e.d.= 44%). Le loro strutture a raggi X mostrano network supramolecolari di macrocicli 3D di entità differente (unità atomica per anello) per le configurazioni racema, meso ed enantiopura. A tale riguardo sono stati studiati gli analoghi complessi di coordinazione del Re (ORGANOMETALLICS. 2009 vol.28 pp.5382 - 5394 ISSN:0276-7333)



I sostituenti cicloalchili ingombrati selezionano per atropisomeria la sequenza di sostituzione (1,2,4), la chiralita' centrale. Pertanto la coordinazione di Rh e a maggior ragione Ir di dimensioni maggiori presenta diastereoselezione per posizione e/o sequenza di chiralità. La copresenza dell' elicità del legante, di chiralità planare del complesso e la forza del legame ad idrogeno tra i gruppi idrossilici in dipendenza dalla natura del solvente sono in grado di favorire conglomerati   puo'  stabilizzare alcuni conformeri con attività ottica amplificata. Dei complessi si investigheranno le proprietà chirottiche (ORD, CD) e saranno eseguiti calcoli DFT ab initio sia nel vuoto sia in soluzione. Ci si propone di studiare la reattivita' di complessi di Ti (alcossidi e cloruri), Fe (acetati), Mn (carbonil-difosfinici), al fine di ottenere nuovi complessi idrosolubili half-sandwich o metallocenici. L'eventuale sintesi di composti eterobimetallici (es. Rh-O-Ti) e' finalizzata a valutare la cooperazione tra centri metallici od eventuali alterazioni dei requisiti stereo-elettronici del sistema legante-metallo dopo immobilizzazione su supporti di ossidi come TiO2 e SiO2 [I.P.Rothwell et al.; Organometallics 2004, 23, 1576; R. Raja, J.M. Thomas, M.D. Jones, B.F.G. Johnson, D.E.W. Vaughan; J. Am.Chem. Soc. 2003, 125, 14982.] L'addizione ossidativa con MeI verra' studiata sui complessi ottenuti per reazione con M(CO)(PPh3)2Cl M=Rh,Ir mentre il per reazione con il cloruro dell'acido R-mandelico si cercherà di ottenere la risoluzione della miscela racemica dei complessi eta5(1,2,4)-C5H2[CH(CH2)3CHOH]3RM(L,L) (M= Rh,Ir; L,L= NBD, COD, CO, etilene). Questo permetterà di identificare la struttura dei complessi enantiomericamente puri e correlare a-l'elicità alla chiralità planare b- l'effetto Cotton osservato in dipendenza da solventi polari e donatori al network cristallino di aggregati molecolari determinato dai legami a H intra e intermolecolari. Sono in programma inoltre studi PGSE-NMR per la valutazione di aggregati molecolari attraverso il volume idrodinamico. Si saggera' inoltre l'attivita'come potenziali catalizzatori di idrogenazione o hydrogen-transfert su substrati asimmetrici nella catalisi omogenea e/o multifasica od eterogenea nel caso di complessi immobilizzati su ossidi. b)L'estensione del protocollo di sintesi all'anione fluorenile su ossido di propilene (in forma racema o enantiomericamente puro) consentirà l'ottenimento di fluoreni bifunzionalizzati con gruppi OH i forma omochirale (R,R or S,S) o meso (R,S). E' noto che l' intermedio fluorene–alcolato formatosi in seguito alla prima aggiunta promuove migrazione del protone verso l'ossigeno generando l'anione fluorenil-alcool. Andrà confermato se questo, mantenendo memoria della conformazione del primo sostituente, per ragioni stereoelettroniche addiziona preferenzialmente il successivo con la stessa chiralità. Si studierà la struttura per diffrattometria, cercando di correlare le architetture supramolecolari 3D generate attraverso i legami ad idrogeno della funzione OH con i risultati spettroscopici di studi dinamici in soluzione (NMR). Si verificherà se i fluoreni dioli agendo come chelanti saranno in grado di generare i relativi alcossidi chelati, se la coordinazione di Cr(CO)3(NCMe)3 forma l'atteso composto esacoordinato attraverso l'anello benzenico e se presenza di tracce di ossigeno promuove l'ossidazione dei pendenti alcolici in funzioni chetoniche. [Zhao H. Synthesis 2005, 1, 1-16; J. Gawronski Chirality 2004, 16, 405-413.] Si studierà la polifunzionalizzazione di tiofeni con gruppi alcolici racemi e chirali da utilizzare come leganti p-greco e/o chelanti su metalli di transizione.
Dal 2008 ad oggi in collaborazione con un Laboratorio di Architettura a trasferimento tecnologico (ICIE, Bologna) si e' intrapreso lo studio di formulati per nuovi materiali espansi organo- (lignosulfonato-residuo dell'industria cartaria) - inorganico (silicato da TEOS attraverso il processo sol-gel), addizionato di amido e olio di mais idrolizzato come legante e adesivo, fibre di Kenaf ed agenti espandenti come carbonato acido per favorire l'espansione e le specifiche di bassa densita' richieste per una ridotta conducibilita' termica. I risultati sono stati congruenti con le aspettative e sono stati presentati all'Expo di Shanghai (2010) al Festival della Scienza (Genova 2011) alla Gordon Corference sulla Green Chemistry (Lucca 2012) oltre che ai Congressi SCI di Chimica Inorganica (Lecce 2011 e Sestri Levante 2012).
2013-15 Attualmente si occupa di coordinare a substrati idrurici di Ru(II) basi nucleotidiche come la timina (TH) ed i suoi derivati (THA) allo scopo di sintetizzare complessi con potenziale attivita' antitumorale e di studiarne le tipologie di coordinazione su DNA.

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