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Roberto Manfredi

Professore associato confermato

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche

Settore scientifico disciplinare: MED/17 MALATTIE INFETTIVE

Temi di ricerca

Parole chiave: cuore-rischio cardiovascolare terapia e profilassi antimicrobica infezioni nell'ospite immunocompromesso infezioni croniche da HBV e HCV, cirrosi epatica, epatocarcinoma malattie infettive emergenti

Analizzare negli HIV+ la prevalenza dell'infezione da virus B nelle diverse forme: infezione in atto, anti-HBc+ e/o altri marcatori positivi senza antigeni circolanti, HIV/HBV/HCV,vs i rispettivi gruppi di controllo non-HIV+. Valutare i livelli di viremia HBV poiché negli HIV neg la presenza di infezione occulta da HBV può influenzare la prognosi (cirrosi,HCC), la conoscenza della reale frequenza del fenomeno negli HIV potrebbe incidere nel loro management diagnostico-terapeutico. I benefici introdotti dalla HAART hanno portato a rilevare maggiore evidenza di patologie epatiche virali (HBV,HCV), linea di ricerca si propone di valutare l'impatto della terapia delle epatiti virali croniche nell'evoluzione della malattia epatica (fattori di rischio di cirrosi) ed il ruolo della epatotossicità della HAART.Infine si propone di valutare la prevalenza e la tipologia dei fattori di rischio per malattie cardiovascolari negli HIV in tx HAART,confrontandoli con gli HIV in tx non-HAART o naïve.

La storia naturale dell'infezione da HIV si è modificata nel corso degli anni grazie alla introduzione di farmaci antiretrovirali capaci di rallentare l'evoluzione della malattia. L'utilizzo della HAART ha drasticamente ridotto la mortalità dovuta a patologie opportunistiche, portando così ad una maggiore aspettativa di vita. In tal modo sono emerse nuove problematiche cliniche, tra le quali la patologia epatica che riveste particolare importanza per frequenza e impatto clinico. In questo ambito hanno un ruolo maggiore come fattori di danno epatico la frequente presenza di coinfezione con virus epatitici (HBV, HCV, HDV),la tossicità correlata alla terapia HAART. Il miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con coinfezione HCV e/o HBV ha portato a rilevare che la concomitante presenza di HIV e virus epatotropi può modificare il decorso naturale della malattia epatica, è più rapida la progressione a cirrosi e ad HCC rispetto alla popolazione con singola infezione. Analogamente nei soggetti HIV+ l'infezione da HBV evolve verso la cronicizzazione con maggiore frequenza rispetto alla popolazione HIV negativa. Da un punto di vista clinico, l'infezione da HBV nei soggetti HIV+ è caratterizzata dalla possibilità di riattivazione della malattia nonostante la sieroconversione ad anticorpi anti-HBs, soprattutto in presenza di bassi livelli di linfociti T CD4+. Un'altra peculiarità clinica di grande interesse riguardante la coinfezione HIV/HBV è l'infezione occulta da HBV che è caratterizzata dall'assenza di HBsAg e dalla presenza di HBV-DNA nel tessuto epatico, nel siero, o in entrambi. Tale forma clinica, un tempo ritenuta di scarso interesse patologico, è oggi considerata con maggior interesse poiché è associata alla progressione a cirrosi e all'insorgenza di HCC. Lo studio prevede l'analisi della viremia di ciascun virus infettante, la caratterizzazione genotipica dell' HBV nelle differenti condizioni cliniche e la sequenza genomica del gene HBV pre-core per la valutazione delle specie mutanti potenzialmente correlate con il genotipo e/o con le differenti forme di infezione, infine si propone di valutare l'evoluzione della malattia epatica in questo gruppo.Inoltre si propone di valutare l'evoluzione della malattia epatica nel soggetto in terapia HAART , studiando la possibile tossicità dei farmaci antiretrovirali e le loro interferenze, nonché si propone di valutare la efficacia della terapia antiepatite nel bloccare la progressione della malattia epatica. I notevoli benefici introdotti dalle nuove terapie HAART sono stati però via via gravati anche da altri effetti collaterali, evidenti sia a livello clinico sia a livello laboratoristico. La lipodistrofia (ovvero l'alterata distribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo), l'iperlipidemia, l'iperinsulinemia-iperglicemia e la ridotta densità minerale ossea sono state infatti frequentemente osservate nei pazienti HIV-positivi in trattamento.Le conseguenze cliniche della dislipidemia HAART-correlata non sono ancora note, ma il prolungamento dell'attesa media di vita dei pazienti sieropositivi sembra condurre, parallelamente alla persistente iperlipidemia unita ad altri fattori di rischio (come insulino-resistenza ed obesità centrale), ad un aumento dell'incidenza di malattie cardiovascolari in questi soggetti. L'introduzione dell'HAART sembra inoltre causare un'attivazione delle cellule endoteliali, evidenziata da un'aumentata espressione di molecole di adesione (quali ICAM-1 e P-selectina), favorendo la comparsa di una prematura malattia aterosclerotica, come anche confermato dal riscontro di un'elevata prevalenza di lesioni ateromasiche precoci delle arterie carotidi nei pazienti trattati con PI. Analogamente ad altri agenti infettivi, l'HIV è capace di infettare le cellule endoteliali e potrebbe innescare un processo infiammatorio tale da condurre alla comparsa delle tipiche lesioni ateromasiche, che in questi pazienti presentano infatti un'evidente componente infiammatoria. Il rischio cardiovascolare risulterebbe allora associato all'attivazione delle cellule endoteliali, che si tradurrebbe in un aumento dei livelli circolanti di molecole di adesione, ovvero molecole capaci di favorire l'adesione di leucociti e piastrine alla parete vascolare con successiva formazione della placca ateromasica. Le molecole di adesione delle cellule endoteliali sono glicoproteine appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline, le più importanti delle quali sono le molecole di adesione intercellulare tipo 1 e 2 (ICAM-1 e -2) e la molecola di adesione vascolare tipo 1 (VCAM-1). A queste si aggiungono le selectine (P-selectina ed E-selectina) ed alcune molecole della famiglia del tumour necrosis factor (CD40) La ricerca è volta a valutare la prevalenza e la tipologia dei fattori di rischio per malattie cardiovascolari negli HIV in HAART, oltre all'efficacia e alla sicurezza del trattamento non farmacologico o farmacologico dell'iperlipidemia ad essa correlata.