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Riccardo Meliconi

Professore associato confermato

Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie

Settore scientifico disciplinare: MED/16 REUMATOLOGIA

Temi di ricerca

Parole chiave: Cartilagine Citochine Biomarcatori Osteoartrite Vasculiti Artrite Reuamtoide artrite precoce Complemento Polimialgia Reumatica osso subcondrale

Linea 1. Obiettivo principale è quello di approfondire le conoscenze circa le sede di produzione, i segnali che determinano il rilascio, le azioni e le cellule bersaglio di mediatori implicati nei meccanismi di degenerazione articolare allo scopo di chiarirne il ruolo nell'ambito dell'immunopatogenesi dell'osteoartrosi (OA). Linea 2. Scopo di questa linea di ricerca è di analizzare e individuare biomarcatori (genetici, sierologici, di imaging) caratterizzanti l'OA della mano, allo scopo di valutarne il ruolo come potenziali strumenti diagnostici e prognostici.

Linea 3. La tematica di ricerca si focalizzerà principalmente su studi sistemici relativi a molecole di attivazione immunologica in patologie su base vasculitica (arterite a cellule giganti, arterite di Takayasu) per stabilirne l'eventuale valenza diagnostica e prognostica. 

 



Linea 1. L'ambiente fisiologico articolare deriva da un equilibrio omeostatico complesso, che si instaura tra processi catabolici e anabolici, creato dal contributo dei singoli compartimenti articolari (membrana sinoviale, cartilagine, osso). I meccanismi che operano per il mantenimento di tale equilibrio avvengono a livello intra-tissutale ma anche tramite connessioni molecolari che collegano e concertano la fisiologia dei vari compartimenti. I principali responsabili di questa comunicazione intraarticolare sono rappresentati da fattori solubili (citochine, chemochine, fattori di crescita, molecole recettoriali, enzimi) che vengono  rilasciati nell'ambiente articolare dalle cellule residenti nei vari tessuti (sinoviale, osseo, cartilagineo) e che ne influenzano le reciproche attività.

Le patologie degenerative, come l'OA, sono caratterizzate dall'alterazione dell'equilibrio fra fattori anabolici e catabolici e da modificazioni patologiche che coinvolgimento di tutti i vari compartimenti articolari (membrana sinoviale, cartilagine, osso, menisco etc), anche se con gradualità e sequenze temporali differenziali che caratterizzano il percorso patogenetico delle patologie stessa.

In questo scenario estremamente complesso, i nostri studi si focalizzano su alcuni meccanismi e pathway molecolari, la cui importanza nell'ambito del mantenimento dell'omeostasi articolare ha recentemente ottenuto emergenti evidenze, e che coinvolgono il sistema IL-4/IL-4R, la via del Wnt signaling e i meccanismi che inducano e modulano la neovascolarizzazione osteocondrale.

A questo scopo i protocolli sperimentali utilizzati sono basati:

a)      sull'impiego di modelli di colture primarie di condrociti sia in monostrato che tridimensionali, e di co-colture (es. condrociti/osteoblasti)

b)      sull'applicazione di un modello sperimentale che consenta di analizzare le risposte cellulari rispetto allo stress biomeccanico, fattore fortemente implicato nei meccanismi di rimodellamento dei compartimenti articolari.

c)      sull'utilizzo di tecniche di biologia molecolare (PCR quantitativa e microarray), indagini istologiche, istochimiche ed immunoistochimiche al fine di analizzare l'espressione sia a livello genico che proteico dei fattori solubili responsabili dell'attivazione o dell'inibizione di questa vie.

In questa linea di ricerca gli studi fino ad ora effettuati hanno permesso di:

- ottenere risultati circa la capacità del sistema IL-4/IL-4R di modulare ‘in vitro' la funzionalità condrocitaria soprattutto in termini di produzione di fattori solubili coinvolti nei meccanismi di omeostasi cartilaginea (chemochine, enzimi coinvolti nel rimodellamento  della matrice cartilaginea, inibitori di questi enzimi) (Manoscritto submitted).

- ottenere risultati preliminari relativamente alla applicabilità di un modello sperimentale che consenta di analizzare le risposte cartilaginee “ex vivo” rispetto allo stress biomeccanico (OARSI Meeting Barcelona 2012, Abstract). Alla luce dei risultati ottenuti, ci si propone di proseguire le indagini allo scopo di completare e implementare gli studi in corso.

 

Linea 2. La mano, insieme al ginocchio e all'anca, rappresentano le sedi articolari più comuni di insorgenza dell'OA. La maggior parte degli studi e dei indagini effettuati per individuare biomarcatori prognostici e diagnostici dell'OA sono stati condotti relativamente alle forme che colpiscono le grandi articolazioni (anca e ginocchio), mentre i dati relativi all'OA della mano sono molto scarsi. D'altra parte, poichè l'OA della mano è frequentemente associata alle forme di OA delle grandi  articolazioni, gli studi relativi all'individuazione di biomarcatori associati specificatamente all'OA della mano dovrebbero essere condotti in pazienti in cui la patologia sia confinata solamente in questo distretto articolare. Sulla scorta di queste considerazioni verranno condotti studi su un ampia casistica di pazienti con OA limitata all'articolazione della mano, accuratamente selezionata e suddivisa, in base ad evidenze cliniche e radiologiche, nelle forme erosive e  non erosive. Per quanto riguarda i biomarcatori circolanti, utilizzando una parte di questa casistica è già stato effettuato uno studio teso a valutare l'infiammazione sistemica e la risposta autoimmune valutando biomarcatori sierologici quali: da un lato la proteina C reattiva ad alta sensibilità, IL-6, la PTX-3, e dall'altro la presenza di gli anticorpi circolanti anti-CCP e anti- MCV (Dolzani P. et al., Clin Exp Rheumatol, 2011).   Recentemente in uno studio effettuato su pazienti con OA dell'anca è stato individuato come fattore prognostico negativo un fattore solubile appartenente alla famiglia delle molecole di adesione, il VCAM-1.  Allo scopo di valutare il ruolo di questo stesso biomarcatore e di altre molecole correlate al processo neoangiogenetico, quali VEGF, FGF-2 endostatina, angiostatina, è stato completato uno studio sulla valutazione dei livelli sistemici di questi biomarcatori in pazienti con OA della mano, per determinare un possibile pattern differenziale della forma erosiva rispetto a quella non erosiva e le eventuali relazioni con il danno articolare su base radiologica (Pulsatelli L et al., Rheumatology (Oxford), 2013; E-pub Nov 2012).

Relativamente agli studi  su marcatori di ‘imaging' è già stato completato e pubblicato uno studio ecografico delle articolazioni delle mani riguardante la valutazione del grado di infiammazione sinoviale e la presenza di lesioni cartilaginee in relazione al grado di severità radiologica (Mancarella L. et al., Osteoarthritis Cartilage, 2010). Inoltre sono stati completati due studi riguardanti rispettivamente: le caratteristiche cliniche associate alla OA della mano (Addimanda O. et al., Scand J Rheumatol, 2012) e le caratteristiche radiografiche che contraddistinguono l'OA erosiva dalla forma non erosiva (Addimanda O. et al., Arthritis Care Res (Hoboken). 2012). Nell'ambito di questo settore di ricerca è stato effettuato anche  uno studio prospettico su pazienti con artrite reumatoide, valutando le caratteristiche ecografiche delle articolazioni della mano in relazione alla progressione della malattia (Macchioni P. et al., Clin Exp Rheumatol, 2013). 

 

Linea 3. Studi prospettici condotti in precedenza su un'ampia casistica di pazienti con polimialgia reumatica si sono focalizzati su valutazioni sistemiche relative, in particolare, a tre molecole correlate ad attivazione immunologica e infiammatoria, IL-6, il recettore solubile di IL-6 (sIL-6R) e la pentraxina-3 (PTX-3). Da questi studi è emerso, da una parte, l'importanza di sIL-6R come fattore predittivo del decorso della malattia (Pulsatelli L. et al., Arthritis Rheum, 2008), dall'altra che pazienti con PMR all'esordio non presentano alterazioni di livelli circolanti di PTX-3 (Pulsatelli et al., Clin Exp Rheumatol, 2010). Studi epidemiologici hanno dimostrato che il 16-21% dei pazienti con PMR sviluppa una patologia dei grandi vasi, l'arterite a cellule giganti (ACG), che, se non prontamente riconosciuta e trattata, ha un esito infausto, portando alla cecità, senza segni premonitori riconoscibili. Poichè i pazienti con vasculiti dei piccoli vasi presentano alti livelli circolanti di PTX-3, se questa condizione dovesse essere confermata anche nei pazienti con ACG, questa molecola potrebbe rappresentare un marcatore diagnostico di facile valutazione per differenziare i pazienti con PMR e ACG, da quelli con solo PMR. Alla luce di quanto esposto, è in corso uno studio su una casistica di pazienti con vasculiti dei grandi vasi (ACG e arterite di Takayasu) per valutare i livelli sistemici sia delle molecole citate precedentemente, correlabili allo stato di attivazione immunologica e infiammatoria (IL-6, sIL-6R PTX-3), che di biomarcatori che abbiano un ruolo nella modulazione della neoagiogenesi. Tali valutazione saranno effettuate sui campioni di siero ottenuti sia all'esordio che durante follow-up terapeutico, per stabilirne, l'eventuale valenza diagnostica e prognostica relativamente a questo tipo di patologie.

A questo proposito è in corso uno studio riguardante le valutazioni sistemiche di IL-6 e IL-6R in pazienti con vasculiti dei grandi vasi sottoposti a diversi protocolli terapeutici. I risultati delle indagini effettuate sul siero di pazienti con vasculiti dei grandi vasi trattati con anticorpi anti IL-6R (Tocilizumab) sono stati oggetto di pubblicazioni (Salvarani C. et al., Rheumatology, 2012; Salvarani C. et al., Clin Exp Rheumatol, 2012; Pazzola G. et al., Clin Exp Rheumatol 2013).

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