Mauro Bernardi

1. Studio nell'uomo e in modelli animali dei meccanismi fisiopatologici e molecolari implicati nelle alterazioni emodinamiche della cirrosi e nelle sue complicanze finalizzato allo sviluppo di nuovi approcci farmacologici (antagonisti del recettore CB1 dei cannabinoidi) 2. Studio del danno da preservazione nel trapianto di fegato con organi di qualità marginale (fegati steatosici e da donatore anziano) e sviluppo di nuove strategie di preservazione (camera iperbarica) 3. Epidemiologia dell'epatocarcinoma e valutazione degli effetti del programma di sorveglianza sulla prognosi in studi multicentrici italiani ed europei 4. Studi clinici di fase II e III, volti alla valutazione dell'efficacia e tollerabilità di strategie terapeutiche per l'epatite cronica da virus B o C, alternative o complementari all'interferone 5. Studi clinici sul trattamento farmacologico della dipendenza da alcol, con particolare riguardo all'impiego di acido gamma-idrossibutirrico e naltrexone

Linea 1. 1. Le infezioni batteriche, a cui i pazienti con cirrosi sono particolarmente sensibili, amplificano le alterazioni emodinamiche proprie di questa malattia favorendo l'insorgenza di gravi complicanze quali la sindrome epatorenale. Gli obiettivi degli studi clinici e sperimentali su un modello animale di cirrosi sono rappresentati da: a. valutare, nei pazienti affetti da cirrosi epatica, l'incidenza e le caratteristiche della disfunzione cardiocircolatoria e renale in corso di infezioni batteriche, e b. identificare i meccanismi molecolari attraverso i quali le infezioni batteriche inducono un peggioramento della disfunzione cardiocircolatoria, con particolare riguardo al sistema degli endocannabinoidi al fine di testare l'efficacia protettiva di un farmaco antagonista dei recettori CB1. 2. La sindrome post-paracentesi è causa di un aumento della morbilità e mortalità del paziente cirrotico. Lo studio prospettico randomizzato si prefigge di valutare l'efficaciadi un farmaco vasocostrittore alfa-mimetico a basso costo (midodrina) nella prevenzione di questa sindrome, confrontandolo con l'infusione di albumina (pratica standard). 3. Il prolungamento dell'intervallo elettrocardiografico QT è frequente nei pazienti con cirrosi epatica e rappresenta uno degli aspetti della cosiddetta “cardiomiopatia cirrotica”. Lo studio ha lo scopo di determinare gli effetti del beta-blocco non selettivo (comunemente impiegato nella pratica clinica per la prevenzione del sanguinamento digestivo secondario ad ipertensione portale) sul prolungamento dell'intervento QT e le relazioni fra modificazioni dell'intervallo e riduzione della pressione portale e della sindrome iperdinamica. Linea 2. Al fine di aumentare il numero dei trapianti di fegato, vi è un grande interesse ad ottimizzare l'uso dei cosiddetti organi di qualità “marginale” (fegati prelevati da donatori anziani e da fegati steatosici). In tali situazioni, l'identificazione di trattamenti efficaci in grado di preservare l'integrità e la funzionalità del fegato dal momento dell'espianto al trapianto è un importante obiettivo della ricerca trapiantologia. Tale obiettivo viene perseguito attraverso due studi clinici e sperimentali i cui obiettivi sono, rispettivamente, dal: 1. valutare l'effetto del precondizionamento ischemico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, e 2. testare un innovativo sistema di preservazione dinamica che implica l'impiego di ossigeno iperbarico al fine di ridurre il danno da preservazione nel fegato rispetto all'attuale sistema di preservazione statica. Linea 3. L'epatocarcinoma (HCC) è la quinta neoplasia più frequente nel genere umano e la prima causa di morte del paziente con cirrosi compensata. Un primo studio si prefigge di analizzare l'epidemiologia dell'HCC e la sopravvivenza dei pazienti che ne sono affetti in 17 nazioni europee (analisi dei dati del registro oncologico EUROCARE) confrontate per aree geografiche e con i dati desunti dall'analogo registro statunitense SEER nello stesso periodo di tempo. Lo studio è svolto in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità e con l'Istituto per lo Studio e Cura dei Tumori di Milano. Un secondo studio vuole definire gli effetti prognostici della sorveglianza per la diagnosi precoce di HCC del paziente cirrotico. In particolare, saranno valutati i fattori che ne influenzano il risultato, con particolare riguardo alla eziologia e severità dell'epatopatia concomitante all'HCC. Linea 4. Epatite C: sono in corso studi clinici di fase II e III per valutare sicurezza di impiego e tollerabilità di farmaci alternativi o complementari all'interferone sia in pazienti mai trattati, sia in pazienti non responsivi, quali la timosina-alfa1, ormone timico immunomodulante di sintesi, ed i farmaci anti-infiammatori non steroidei, in grado di amplificare l'azione dell'interferone. Epatite B: sono in corso studi clinici di fase II e III che sull'impiego di farmaci antivirali (analoghi nucleos(t)idici da soli o in combinazione in pazienti con malattia epatica avanzata al fine di valutare sicurezza di impiego, efficacia nel ritardare la progressione di malattia ed insorgenza di farmaco-resistenze dal punto di vista clinico e molecolare. Linea 5. Trattamento farmacologico della dipendenza da alcol, mediante acido gamma-idrossibutirrico e naltrexone, molecole approvate in Italia per il trattamento “anti-craving”. In particolare, sono in corso di valutazione l'efficacia singola o combinata di queste molecole nel mantenere l'astinenza da alcol, ridurre il desiderio compulsivo ad assumere bevande alcoliche e prevenire la ricaduta nell'uso di alcol in differenti tipologie di pazienti: alcolisti con poli-dipendenza, co-morbidità psichiatrica e con differente grado di motivazione alla sospensione dell'uso di alcol.