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Alessandra Locatelli

Professoressa associata

Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie

Settore scientifico disciplinare: CHIM/08 CHIMICA FARMACEUTICA

Temi di ricerca

La principale linea di ricerca e' la sintesi di nuovi composti ad attivita' antitumorale. Sono state studiate diverse classi di composti come 3,4,5-trimetossibenzilidene-2-indolinoni, imidazotiazolilmetilene-2-indolinoni, indolilmetilene-2-indolinoni, bis-indoli e guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico. L'attivita' antitumorale e' stata saggiata al National Cancer Institute (USA): diversi composti hanno mostrato attivita' antitumorale in vitro e alcuni di questi sono stati saggiati in vivo. I possibili meccanismi di azione sono stati studiati con la collaborazione del Dipartimento di Biochimica dell'Universita' di Bologna.

Altre linee di ricerca sono la sintesi di composti ad attivita' anticolinesterasica, antiinfiammatoria, antimuscarinica, antitubercolare e cardiovascolare.

 



La principale linea di ricerca è rivolta allo sviluppo di composti antitumorali riconducibili alle seguenti classi: guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico, indolilmetilen-2-indolinoni e imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni; inoltre indolinoni sostituiti sono stati condensati, mediante un ponte metinico, anche con il trimetossifenile, nucleo presente in ben noti agenti antitumorali quali combretastatina, podofillotossina e colchicina. E' stata presa in considerazione anche la sintesi di derivati bis-indolici che ha portato alla stesura di un brevetto.

La maggior parte dei composti pubblicati ha presentato un'interessante attività, con una inibizione del 50% della crescita a valori di 10-7 e 10-8 M, e una scarsa tossicita'. L'attività antitumorale è stata valutata in accordo con i protocolli disponibili presso il National Cancer Institute (NCI, Bethesda, MD) su 60 linee cellulari tumorali umane. Alcuni derivati, caratterizzati da un profilo di attività particolarmente interessante, sono stati selezionati dal Biological Evaluation Commitee del NCI per approfondirne ulteriormente lo studio ed alcuni sono stati saggiati in vivo. Molti derivati sono stati sottoposti anche ad uno studio di COMPARE presso il NCI, mostrando una forte correlazione di risposta cellulare.

Poiché è ormai appurato che numerosi derivati indolici possono indurre arresto del ciclo cellulare in fase G2/M e/o apoptosi in differenti linee cellulari, si sono valutati gli effetti dei composti più interessanti sulla proliferazione cellulare e sulla progressione del ciclo in linee cellulari HT29 di adenocarcinoma del colon e su cellule IGROV-1 di carcinoma ovarico sottoponendo i derivati a studi di citometria a flusso. Tali prove hanno dimostrato che i composti con bassa citotossicità possono interferire con la progressione del ciclo cellulare, con un blocco nella fase G2/M, senza un effetto significativo sulla polimerizzazione della tubulina, mentre altri sembrano innescare un percorso biochimico differente e ancora non ben identificato. Molti dei composti innescano il fenomeno apoptotico come mostrato dall'attivazione della caspasi almeno in cellule di carcinoma ovarico. Queste osservazioni suggeriscono che i composti in esame possano interferire con la proliferazione di cellule tumorali con meccanismi d'azione multipli.

Dal momento che i farmaci antiinfiammatori COX2 selettivi attualmente in terapia mostrano effetti collaterali indesiderati che ne limitano l'uso, la ricerca di molecole piu' sicure e' tuttora in corso. Nell'ambito di questa linea di ricerca e' stata sintetizzata e valutata l'attività inibitoria di una serie di acidi N-benzil-2-cloroindol-3-carbossilici. Alcuni derivati presentano valori di inibizione della COX2 vicini a quelli del rofecoxib.

Attualmente una classe di farmaci utilizzati in terapia per la cura dell'Alzheimer agisce sull'inibizione dell'acetilcolinesterasi. La presenza di un sito periferico nell'enzima, oltre al sito catalitico, ed il legame ai due siti, dato da composti bisquaternari, ha portato alla progettazione e sintesi di derivati contenenti due imidazotiazoli, separati da spaziatori diversi. Di alcuni di questi derivati sono stati preparati anche i sali di bisammonio. L'attività inibitoria è stata studiata con un metodo di chemiluminescenza.

- I canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti sono stati ampiamente studiati a causa delle loro importanti funzioni. Sono disponibili molti farmaci noti per interagire con questi canali. I bloccanti del canale del calcio di tipo L hanno guadagnato un ruolo chiave nel trattamento di diverse patologie cardiovascolari. Le 1,4-diidropiridine hanno una interessante struttura in grado di interagire con una ampia varietà di canali e di recettori; il loro nucleo è un esempio di una "struttura privilegiata" che con le appropriate modifiche molecolari può essere diretto a tessuti diversi dal punto di vista farmacologico. La ricerca è stata indirizzata alla sintesi e alla caratterizzazione di un congruo numero di 1,4-didiropiridine con differenti eterocicli in posizione 4 e al conseguente studio funzionale in vitro su tessuti cardiaci e su muscolatura liscia (vascolare e non).