La principale linea di ricerca e' la sintesi di nuovi composti
ad attivita' antitumorale. Sono state studiate diverse classi di
composti come 3,4,5-trimetossibenzilidene-2-indolinoni,
imidazotiazolilmetilene-2-indolinoni, indolilmetilene-2-indolinoni,
bis-indoli e guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico. L'attivita'
antitumorale e' stata saggiata al National Cancer Institute (USA):
diversi composti hanno mostrato attivita' antitumorale in vitro e
alcuni di questi sono stati saggiati in vivo. I possibili
meccanismi di azione sono stati studiati con la collaborazione del
Dipartimento di Biochimica dell'Universita' di Bologna.
Altre linee di ricerca sono la sintesi di composti ad attivita'
anticolinesterasica, antiinfiammatoria, antimuscarinica,
antitubercolare e cardiovascolare.
La principale linea di ricerca è rivolta allo sviluppo di
composti antitumorali riconducibili alle seguenti classi:
guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico,
indolilmetilen-2-indolinoni e imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni;
inoltre indolinoni sostituiti sono stati condensati, mediante un
ponte metinico, anche con il trimetossifenile, nucleo presente in
ben noti agenti antitumorali quali combretastatina,
podofillotossina e colchicina. E' stata presa in considerazione
anche la sintesi di derivati bis-indolici che ha portato alla
stesura di un brevetto.
La maggior parte dei composti pubblicati ha presentato
un'interessante attività, con una inibizione del 50% della crescita
a valori di 10-7 e 10-8 M, e una scarsa tossicita'. L'attività
antitumorale è stata valutata in accordo con i protocolli
disponibili presso il National Cancer Institute (NCI, Bethesda, MD)
su 60 linee cellulari tumorali umane. Alcuni derivati,
caratterizzati da un profilo di attività particolarmente
interessante, sono stati selezionati dal Biological Evaluation
Commitee del NCI per approfondirne ulteriormente lo studio ed
alcuni sono stati saggiati in vivo. Molti derivati sono stati
sottoposti anche ad uno studio di COMPARE presso il NCI, mostrando
una forte correlazione di risposta cellulare.
Poiché è ormai appurato che numerosi derivati indolici possono
indurre arresto del ciclo cellulare in fase G2/M e/o apoptosi in
differenti linee cellulari, si sono valutati gli effetti dei
composti più interessanti sulla proliferazione cellulare e sulla
progressione del ciclo in linee cellulari HT29 di adenocarcinoma
del colon e su cellule IGROV-1 di carcinoma ovarico sottoponendo i
derivati a studi di citometria a flusso. Tali prove hanno
dimostrato che i composti con bassa citotossicità possono
interferire con la progressione del ciclo cellulare, con un blocco
nella fase G2/M, senza un effetto significativo sulla
polimerizzazione della tubulina, mentre altri sembrano innescare un
percorso biochimico differente e ancora non ben identificato. Molti
dei composti innescano il fenomeno apoptotico come mostrato
dall'attivazione della caspasi almeno in cellule di carcinoma
ovarico. Queste osservazioni suggeriscono che i composti in esame
possano interferire con la proliferazione di cellule tumorali con
meccanismi d'azione multipli.
Dal momento che i farmaci antiinfiammatori COX2 selettivi
attualmente in terapia mostrano effetti collaterali indesiderati
che ne limitano l'uso, la ricerca di molecole piu' sicure e'
tuttora in corso. Nell'ambito di questa linea di ricerca e' stata
sintetizzata e valutata l'attività inibitoria di una serie di acidi
N-benzil-2-cloroindol-3-carbossilici. Alcuni derivati presentano
valori di inibizione della COX2 vicini a quelli del rofecoxib.
Attualmente una classe di farmaci utilizzati in terapia per la
cura dell'Alzheimer agisce sull'inibizione
dell'acetilcolinesterasi. La presenza di un sito periferico
nell'enzima, oltre al sito catalitico, ed il legame ai due siti,
dato da composti bisquaternari, ha portato alla progettazione e
sintesi di derivati contenenti due imidazotiazoli, separati da
spaziatori diversi. Di alcuni di questi derivati sono stati
preparati anche i sali di bisammonio. L'attività inibitoria è stata
studiata con un metodo di chemiluminescenza.
- I canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti sono stati ampiamente
studiati a causa delle loro importanti funzioni. Sono disponibili
molti farmaci noti per interagire con questi canali. I bloccanti
del canale del calcio di tipo L hanno guadagnato un ruolo chiave
nel trattamento di diverse patologie cardiovascolari. Le
1,4-diidropiridine hanno una interessante struttura in grado di
interagire con una ampia varietà di canali e di recettori; il loro
nucleo è un esempio di una "struttura privilegiata" che con le
appropriate modifiche molecolari può essere diretto a tessuti
diversi dal punto di vista farmacologico. La ricerca è stata
indirizzata alla sintesi e alla caratterizzazione di un congruo
numero di 1,4-didiropiridine con differenti eterocicli in posizione
4 e al conseguente studio funzionale in vitro su tessuti
cardiaci e su muscolatura liscia (vascolare e non).