L' attività di ricerca si inquadra nel settore della chimica
farmaceutica, in particolare nella progettazione di piccole
molecole (small molecules) in grado di interagire con target
molecolari peculiari di alcune patologie come la malattia di
Alzheimer e il cancro.
Inoltre, una linea di ricerca più generale, prevede lo sviluppo
e l'applicazione del concetto del templato universale nella
progettazione e sintesi di ligandi selettivi, a struttura
poliamminica, per diversi sistemi recettoriali e/o
enzimatici
La maggior parte delle patologie più importanti, quali
cancro, diabete e malattie neurodegenerative, sono definite come
malattie complesse, cioè derivanti da un complicato network di
cambiamenti biologici interdipendenti che avvengono nella cellula.
Per rispondere con dei farmaci opportuni a questa straordinaria
complessità, la chimica farmaceutica si sta indirizzando verso lo
sviluppo di composti multifunzionali, cioè singole molecole non
dotate di una sola attività nei confronti di un unico target
opportunamente selezionato, ma in grado di interferire con diversi
pathways biochimici alterati. In particolare questo tipo di
strategia è stato applicato per la progettazione di composti
potenzialmente utili per il trattamento della malattia di Alzheimer
e del cancro.
a) Il cervello di pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer
(AD) presenta vaste zone di degenerazione di fibre nervose in
particolare colinergiche. Il danno neuronale è inoltre
caratterizzato dalla comparsa di depositi extracellulari di
proteina ß-amiloide (Aß). Questa linea di ricerca si basa sulla
cosiddetta “ipotesi colinergica” che prevede, attraverso diverse
strategie, di sopperire al deficit colinergico, caratteristico dei
pazienti affetti da AD, tramite un aumento di acetilcolina (ACh)
nella fessura sinaptica. Sono stati quindi sintetizzati inibitori
dell'AChE (AChEI) avvalendosi della teoria del “templato
universale”. Tale approccio aveva permesso in passato di arrivare a
definire i requisiti necessari per una poliammina per inibire
l'AChE, requisiti identificabili nella struttura di caproctamina
(1), un derivato diammido-diamminico dotato di una
notevole attività inibitoria nei confronti dell'AChE. Tale lead è
stato sottoposto studi di ottimizzazione dai quali si è visto che
l'introduzione di due etili sugli azoti basici laterali, insieme ai
due gruppi metossili in posizione orto agli anelli aromatici porti
ad un aumento di attività di 10 volte dell'attività inibitoria
dell'AChE. Inoltre è stato anche studiato il ruolo della catena
ottametilenica intermedia, e sfruttando l'approccio dell'analogo
rigido, è stata sostituita con residui dipiperidinici e
dianilinici. Questa ulteriore modifica di 1 ha
portato ad aumentare ulteriormente i valori di inibizione verso
l'AChE, accompagnato anche dalla capacità di inibire l'aggregazione
di Aß. E' stato così possibile ipotizzare che tali derivati siano
in grado di agire su due siti di ACh, il primo quello attivo e in
grado di idrolizzare ACh, l'altro definito come sito periferico,
coinvolto, tra l'altro, nella aggregazione di Aß.
b) La patologia tumorale, come è noto, è caratterizzata
dall'eccessiva proliferazione cellulare, e nel caso di tumori
maligni, dalla formazione di tumori secondari metastatici.Sono state progettate piccole molecole in grado di interagire con bersagli molecolari importanti coinvolti nella patologia tumorale andando anche a modificare strutture di prodotti naturali.
Una linea di ricerca portata avanti da diverso tempo riguarda la
progettazione e sintesi di derivati seguendo la teoria del templato
universale. Essa è stata sviluppata in seguito ad una serie di
ricerche sui derivati tetramminici, si basa sul fatto che le
proteine recettoriali hanno un comune scheletro amminoacidico,
circondato da sostituenti rappresentati dalle catene degli
amminoacidi naturali. La differenza tra i vari tipi di recettore
sarà dovuta alla natura e alla disposizione spaziale di questi
gruppi sostituenti. Tra questi, per esempio, i residui
carbossilato, carichi negativamente possono rappresentare un
eccellente sito di ancoraggio di un ligando a carattere basico
protonato a pH fisiologico. A seconda del tipo di recettore preso
in considerazione, i siti anionici saranno collocati in posizione
diversa, quindi un ligando che contenga una sequenza di cariche
positive, come una poliammina, poste ad opportuna distanza fra
loro, potrà legarsi preferenzialmente al recettore con la
disposizione complementare delle cariche ioniche. E' lecito pensare
che un'opportuna modulazione della distanza tra gli azoti di una
poliammina possa discriminare tra le diverse famiglie di recettori
e sottotipi recettoriali, mentre adatti farmacofori posti alle sue
estremità sono in grado di aumentare l'affinità con quel dato
sistema recettoriale e/o enzimatico. Le poliammine possono
rappresentare dunque un supporto universale in grado di legarsi ad
una struttura proteica come quella dei recettori o degli enzimi,
mentre la modulazione del numero delle cariche positive, la loro
distanza e il tipo di farmacoforo inserito ai due estremi della
catena determinano la classe e il sottotipo di recettori coinvolti.
Questa teoria è stata già applicata a diverse famiglie di recettori
tra cui quello muscarinico, nicotinico ed adrenergico, portando
alla scoperta di ligandi selettivi per la classe ed i relativi
sottotipi recettoriali.