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Mirella Rambaldi

Professoressa a contratto a titolo gratuito

Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie

Temi di ricerca

Parole chiave: Imidazotiazoli Valutazione dell'attivita' antitumorale Indoli Sintesi di nuove molecole Apoptosi G-quadruplex

Sintesi ed attivita' citotossica di nuove molecole

Sintesi di ligandi i siti della tubulina

Sintesi di nuovi composti in grado di interferire con la catena respiratoria mitocondriale

Sintesi di composti in grado di legare il G-quadruplex

 



La principale linea di ricerca è rivolta allo sviluppo di agenti antitumorali riconducibili alle seguenti classi:

a: guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico, indolilmetilen-2-indolinoni e imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni, inoltre indolinoni sostituiti sono stati condensati, mediante un ponte metinico, anche con il trimetossifenile, nucleo presente in ben noti agenti antitumorali quali combretastatina, podofillotossina e colchicina. E' stata presa in considerazione anche la sintesi di derivati bis-indolici che ha portato alla stesura di un brevetto.

La maggior parte dei composti pubblicati ha presentato un'interessante attività, con una inibizione del 50% della crescita a valori di 10-7 e 10-8 M, e una scarsa tossicità. L'attività antitumorale è stata valutata in accordo con i protocolli disponibili presso il National Cancer Institute (NCI, Bethesda, MD) su 60 linee cellulari tumorali umane. Alcuni derivati, caratterizzati da un profilo di attività particolarmente interessante, sono stati selezionati dal Biological Evaluation Commitee del NCI per approfondirne ulteriormente lo studio ed alcuni sono stati saggiati in vivo. Molti derivati sono stati sottoposti anche ad uno studio di COMPARE presso il NCI, mostrando una forte correlazione di risposta cellulare.

Poiché è ormai appurato che numerosi derivati indolici possono indurre arresto del ciclo cellulare in fase G2/M e/o apoptosi in differenti linee cellulari, si sono valutati gli effetti dei composti più interessanti sulla proliferazione cellulare e sulla progressione del ciclo in linee cellulari HT29 di adenocarcinoma del colon e su cellule IGROV-1 di carcinoma ovarico sottoponendo i derivati a studi di citometria a flusso. Tali prove hanno dimostrato che i composti con bassa citotossicità possono interferire con la progressione del ciclo cellulare, con un blocco nella fase G2/M, senza un effetto significativo sulla polimerizzazione della tubulina, mentre altri sembrano innescare un percorso biochimico differente e ancora non ben identificato. Molti dei composti attivano una via apoptotica come mostrato dall'attivazione della caspasi almeno in cellule di carcinoma ovarico. Queste osservazioni suggeriscono che i composti in esame possano interferire con la proliferazione di cellule tumorali con meccanismi d'azione multipli.

Un'altra linea di ricerca recentemente sviluppata riguarda la sintesi di nuovi ligandi delle strutture G-quadruplex. Lo studio è rivolto prevalentemente a derivati idrazonici a nucleo diimidazopirimidinico capaci di stabilizzare fortemente le strutture G-quadruplex, in modo selettivo rispetto al DNA duplex, evidenziando interazioni preferenziali per strutture G-quadruplex di tipo parallelo.

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