Sintesi ed attivita' citotossica di nuove molecole
Sintesi di ligandi i siti della tubulina
Sintesi di nuovi composti in grado di interferire con la catena
respiratoria mitocondriale
Sintesi di composti in grado di legare il G-quadruplex
La principale linea di ricerca è rivolta allo sviluppo di agenti
antitumorali riconducibili alle seguenti classi:
a: guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico,
indolilmetilen-2-indolinoni e imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni,
inoltre indolinoni sostituiti sono stati condensati, mediante un
ponte metinico, anche con il trimetossifenile, nucleo presente in
ben noti agenti antitumorali quali combretastatina,
podofillotossina e colchicina. E' stata presa in considerazione
anche la sintesi di derivati bis-indolici che ha portato alla
stesura di un brevetto.
La maggior parte dei composti pubblicati ha presentato
un'interessante attività, con una inibizione del 50% della crescita
a valori di 10-7 e 10-8 M, e una scarsa tossicità. L'attività
antitumorale è stata valutata in accordo con i protocolli
disponibili presso il National Cancer Institute (NCI, Bethesda, MD)
su 60 linee cellulari tumorali umane. Alcuni derivati,
caratterizzati da un profilo di attività particolarmente
interessante, sono stati selezionati dal Biological Evaluation
Commitee del NCI per approfondirne ulteriormente lo studio ed
alcuni sono stati saggiati in vivo. Molti derivati sono stati
sottoposti anche ad uno studio di COMPARE presso il NCI, mostrando
una forte correlazione di risposta cellulare.
Poiché è ormai appurato che numerosi derivati indolici possono
indurre arresto del ciclo cellulare in fase G2/M e/o apoptosi in
differenti linee cellulari, si sono valutati gli effetti dei
composti più interessanti sulla proliferazione cellulare e sulla
progressione del ciclo in linee cellulari HT29 di adenocarcinoma
del colon e su cellule IGROV-1 di carcinoma ovarico sottoponendo i
derivati a studi di citometria a flusso. Tali prove hanno
dimostrato che i composti con bassa citotossicità possono
interferire con la progressione del ciclo cellulare, con un blocco
nella fase G2/M, senza un effetto significativo sulla
polimerizzazione della tubulina, mentre altri sembrano innescare un
percorso biochimico differente e ancora non ben identificato. Molti
dei composti attivano una via apoptotica come mostrato
dall'attivazione della caspasi almeno in cellule di carcinoma
ovarico. Queste osservazioni suggeriscono che i composti in esame
possano interferire con la proliferazione di cellule tumorali con
meccanismi d'azione multipli.
Un'altra linea di ricerca recentemente sviluppata riguarda la sintesi di nuovi ligandi delle strutture G-quadruplex. Lo studio è rivolto prevalentemente a derivati idrazonici a nucleo diimidazopirimidinico capaci di stabilizzare fortemente le strutture G-quadruplex, in modo selettivo rispetto al DNA duplex, evidenziando interazioni preferenziali per strutture G-quadruplex di tipo parallelo.