Foto del docente

Daria Giacomini

Professoressa associata confermata

Dipartimento di Chimica "Giacomo Ciamician"

Settore scientifico disciplinare: CHIM/06 CHIMICA ORGANICA

Coordinatrice del Corso di Laurea in Chimica e chimica dei materiali

Temi di ricerca

Parole chiave: antibiotici Stereoselettività Biocatalisi beta lattami inibitori enzimatici

Sintesi di nuovi prodotti ad attività biologica mirata. Abbiamo progettato e realizzato, la sintesi di una libreria di nuovi derivati beta-lattamici funzionalizzati che sono stati valutati per la loro attività biologica con collaborazioni nazionali ed internazionali. I nuovi derivati hanno mostrano attività come inibitori di HLE, Trombina e come antiossidanti. Nel campo della sintesi di nuovi antibiotici attivi verso ceppi resistenti, abbiamo sintetizzato glicosil-beta lattami e beta-lattami portanti residui polifenolici. Nel campo della ricerca di nuove molecole attive contro target molecolari del cancro quali gli istoni, abbiamo progettato e sintetizzato una famiglia di nuovi derivati beta-lattamici inibitori selettivi di HDAC6  e HDAC8.

Biocatalisi.  Stiamo portando avanti uno studio di applicazione di enzimi in sintesi di composti  di chimica fine. In particolare abbiamo lavorato su fenilalanina deidrogenasi modificata per la sintesi di amminoacidi non naturali e con Horse Liver alcool deidrogenasi per la sintesi enantioselettiva di alcooli aril propionici utili precursori nella sintesi dei Profeni, importanti farmaci antiinfiammatori non-steroidei. Stiamo lavorando sull'utilizzo di lipasi in sintesi enantioselettiva di beta-lattami e beta-amminoacidi. Studiamo enzimi ossidativi come le Laccasi.



I beta-lattami sono composti organici di notevole rilevanza nel campo delle sostanze ad attività biologica, attività che è strettamente legata alla presenza dell'anello ammidico a quattro termini particolarmente sensibile a reazioni di apertura nucleofila dell'anello da parte di enzimi. Nel campo della sintesi di beta-lattami, abbiamo sviluppato un protocollo che ci ha permesso di accedere ad una nuova classe di derivati aventi come caratteristica strutturale un doppio legame carbonio-carbonio sulla posizione C-4 dell'anello azetidinonico. Questo protocollo di reazione, da noi studiato ed ottimizzato, è particolarmente semplice e versatile rendendo accessibili 4-alchiliden-beta-lattami diversamente sostituiti in posizione C-3 particolarmente interessanti sono quelli non sostituiti e quelli con alogeni perchè strutturalmente simili all'acido clavulanico e a 3-bromo azetidinoni, noti inibitori di beta-lattamasi. E' stata valutata l'attività inibitoria di questi nuovi derivati nei confronti di HLE e abbiamo potuto dimostrare che la presenza del doppio legame esociclioco è fondamentale per avere attività antielastasica. Test in vitro hanno evidenziato buona attività con valori di IC50 a livello micromolare, il prodotto migliore è stato sperimentato in vivo evidenziando notevoli proprietà anti-infiammatorie, riducendo consistentemente la fibrosi provocata da infiammazione polmonare. Per quanto riguarda l'attività antibiotica dei beta-lattami, questa e' legata alla loro capacità di agire come inibitori di enzimi quali le transpeptidasi batteriche (PBPs). Gli antibiotici beta-lattamici sono stati giustamente chiamati “farmaci miracolosi”, ma sessanta anni di uso ed abuso hanno fatto insorgere il problema della resistenza batterica. Ottenere nuovi antibiotici a struttura beta-lattamica in grado di legarsi efficientemente alle PBPs modificate dei batteri resistenti, sarebbe altamente auspicabile perche' nessuna altra classe di antibiotici presenta caratteristiche di cosi' alto profilo per quanto riguarda la bassa tossicità e l'efficacia. Nel campo della sintesi di nuovi antibiotici a base beta-lattamica siamo pervenuti a due risultati importanti, abbiamo realizzato una nuova classe di glicosil-beta-lattami, ottenuta per glicosidazione diretta di 4-alchiliden beta lattami, abbiamo realizzato la sintesi di una libreria di 4-alchiliden azetidinoni portanti gruppi polifenolici. Questa libreria e' stata sottoposta a test microbiologici su ceppi di batteri MRSA e MSSA mostrando buona attività specifica.  In questo ambito stiamo lavorando alla sintesi e sviluppo di nuove molecole a base beta-lattamica portatnti residui polifenolici e tiometilate all'atomo di azoto ammidico, quali agenti antibatterici verso ceppi di Staffilococco aureo meticillino-resistente prelevati da pazienti affetti da fibrosi cistica all'interno di un progetto finanziato dalla Fondazione Fibrosi Cistica. All'interno di una collaborazione con l'azienda farmaceutica Sigma-Tau, abbiamo progettato e realizzato la sintesi di una nuova famiglia di derivati azetidinonici che hanno mostrato una attività inibitoria specifica verso proteine istoniche quali le HDAC6 e le HDAC8.

Il nostro gruppo di ricerca sta lavorando da alcuni anni sulla applicazione di enzimi alla sintesi di molecole con attivita' biologica nell'ambito di un progetto di ricerca riguardante l'applicazione di biocatalisi in chimica fine. L'interesse per l'applicazione di enzimi alla sintesi di molecole ad attivita' biologica ci ha portato ad applicare enzimi geneticamente modificati, come una Fenilalanina deidrogenasi modificata, alla sintesi di amminoacidi non naturali. Abbiamo utilizzato  la Horse Liver alcool deidrogenasi (HLADH) nella sintesi enantioselettiva di alcooli aril propionici attraverso un processo di risoluzione dinamico-cinetica a partire dalle corrispondenti aldeidi. Gli alcooli enantiomericamente puri cosi' ottenuti sono stati poi ossidati con un protocollo che conservasse inalterata la configurazione S dello stereocentro a dare i corrispondenti acidi arilpropionici in forma enantiopura. Gli acidi arilpropionici sono molecole importanti perche' appartengono alla classe dei Profeni , farmaci con attività antiinfiammatoria e principi attivi di farmaci FANS. All'interno di una collaborazione con l'università di Dublino (UCD) stiamo studiando l'immobilizzazione di HLADH geneticamente modificata per lo sviluppo di una sintesi piu' ecosostenibile e biotecnologica dei profeni. Nell'ambito della tematica biocatalisi stiamo inoltre occupando dell'utilizzo di lipasi nella sintesi enantioselettiva di beta-lattami e beta-amminoacidi.

Sui temi di ricerca illustrati sono attive collaborazioni nazionali ed internazionali con universita' ed aziende.

Ultimi avvisi

Al momento non sono presenti avvisi.