Sintesi di nuovi prodotti ad attività biologica
mirata. Abbiamo progettato e realizzato, la sintesi di una
libreria di nuovi derivati beta-lattamici funzionalizzati che sono
stati valutati per la loro attività biologica con collaborazioni
nazionali ed internazionali. I nuovi derivati hanno mostrano
attività come inibitori di HLE, Trombina e come antiossidanti. Nel
campo della sintesi di nuovi antibiotici attivi verso ceppi
resistenti, abbiamo sintetizzato glicosil-beta lattami e
beta-lattami portanti residui polifenolici. Nel campo della ricerca
di nuove molecole attive contro target molecolari del cancro quali
gli istoni, abbiamo progettato e sintetizzato una famiglia di nuovi
derivati beta-lattamici inibitori selettivi di HDAC6 e
HDAC8.
Biocatalisi. Stiamo portando avanti uno
studio di applicazione di enzimi in sintesi di composti
di chimica fine. In particolare abbiamo lavorato su fenilalanina
deidrogenasi modificata per la sintesi di amminoacidi non naturali
e con Horse Liver alcool deidrogenasi per la sintesi
enantioselettiva di alcooli aril propionici utili precursori nella
sintesi dei Profeni, importanti farmaci antiinfiammatori
non-steroidei. Stiamo lavorando sull'utilizzo di lipasi in sintesi
enantioselettiva di beta-lattami e beta-amminoacidi. Studiamo enzimi ossidativi come le Laccasi.
I beta-lattami sono composti organici di notevole rilevanza nel
campo delle sostanze ad attività biologica, attività che è
strettamente legata alla presenza dell'anello ammidico a quattro
termini particolarmente sensibile a reazioni di apertura nucleofila
dell'anello da parte di enzimi. Nel campo della sintesi di
beta-lattami, abbiamo sviluppato un protocollo che ci ha permesso
di accedere ad una nuova classe di derivati aventi come
caratteristica strutturale un doppio legame carbonio-carbonio sulla
posizione C-4 dell'anello azetidinonico. Questo protocollo di
reazione, da noi studiato ed ottimizzato, è particolarmente
semplice e versatile rendendo accessibili 4-alchiliden-beta-lattami
diversamente sostituiti in posizione C-3 particolarmente
interessanti sono quelli non sostituiti e quelli con alogeni perchè
strutturalmente simili all'acido clavulanico e a 3-bromo
azetidinoni, noti inibitori di beta-lattamasi. E' stata valutata
l'attività inibitoria di questi nuovi derivati nei confronti di HLE
e abbiamo potuto dimostrare che la presenza del doppio legame
esociclioco è fondamentale per avere attività antielastasica. Test
in vitro hanno evidenziato buona attività con valori di IC50 a
livello micromolare, il prodotto migliore è stato sperimentato in
vivo evidenziando notevoli proprietà anti-infiammatorie, riducendo
consistentemente la fibrosi provocata da infiammazione polmonare.
Per quanto riguarda l'attività antibiotica dei beta-lattami, questa
e' legata alla loro capacità di agire come inibitori di enzimi
quali le transpeptidasi batteriche (PBPs). Gli antibiotici
beta-lattamici sono stati giustamente chiamati “farmaci
miracolosi”, ma sessanta anni di uso ed abuso hanno fatto insorgere
il problema della resistenza batterica. Ottenere nuovi antibiotici
a struttura beta-lattamica in grado di legarsi efficientemente alle
PBPs modificate dei batteri resistenti, sarebbe altamente
auspicabile perche' nessuna altra classe di antibiotici presenta
caratteristiche di cosi' alto profilo per quanto riguarda la bassa
tossicità e l'efficacia. Nel campo della sintesi di nuovi
antibiotici a base beta-lattamica siamo pervenuti a due risultati
importanti, abbiamo realizzato una nuova classe di
glicosil-beta-lattami, ottenuta per glicosidazione diretta di
4-alchiliden beta lattami, abbiamo realizzato la sintesi di una
libreria di 4-alchiliden azetidinoni portanti gruppi polifenolici.
Questa libreria e' stata sottoposta a test microbiologici su ceppi
di batteri MRSA e MSSA mostrando buona attività specifica. In
questo ambito stiamo lavorando alla sintesi e sviluppo di nuove
molecole a base beta-lattamica portatnti residui polifenolici
e tiometilate all'atomo di azoto ammidico, quali agenti
antibatterici verso ceppi di Staffilococco aureo
meticillino-resistente prelevati da pazienti affetti da fibrosi
cistica all'interno di un progetto finanziato dalla Fondazione
Fibrosi Cistica. All'interno di una collaborazione con l'azienda
farmaceutica Sigma-Tau, abbiamo progettato e realizzato la sintesi
di una nuova famiglia di derivati azetidinonici che hanno mostrato
una attività inibitoria specifica verso proteine istoniche quali le
HDAC6 e le HDAC8.
Il nostro gruppo di ricerca sta lavorando da alcuni anni sulla
applicazione di enzimi alla sintesi di molecole con attivita'
biologica nell'ambito di un progetto di ricerca riguardante
l'applicazione di biocatalisi in chimica
fine. L'interesse per l'applicazione di enzimi alla sintesi di
molecole ad attivita' biologica ci ha portato ad applicare enzimi
geneticamente modificati, come una Fenilalanina deidrogenasi
modificata, alla sintesi di amminoacidi non naturali. Abbiamo
utilizzato la Horse Liver alcool deidrogenasi (HLADH) nella
sintesi enantioselettiva di alcooli aril propionici attraverso un
processo di risoluzione dinamico-cinetica a partire dalle
corrispondenti aldeidi. Gli alcooli enantiomericamente puri cosi'
ottenuti sono stati poi ossidati con un protocollo che conservasse
inalterata la configurazione S dello stereocentro a dare i
corrispondenti acidi arilpropionici in forma
enantiopura. Gli acidi arilpropionici sono molecole
importanti perche' appartengono alla classe dei Profeni ,
farmaci con attività antiinfiammatoria e principi attivi di
farmaci FANS. All'interno di una collaborazione con l'università di
Dublino (UCD) stiamo studiando l'immobilizzazione di HLADH
geneticamente modificata per lo sviluppo di una sintesi piu'
ecosostenibile e biotecnologica dei profeni. Nell'ambito
della tematica biocatalisi stiamo inoltre
occupando dell'utilizzo di lipasi nella sintesi
enantioselettiva di beta-lattami e beta-amminoacidi.
Sui temi di ricerca illustrati sono attive
collaborazioni nazionali ed internazionali con universita' ed
aziende.