1) Epidemiologia della patologia oncologica dell'età
pediatrica
2) Leucemia Acuta Mieloide del bambino e dell'adolescente:
terapia e stratificazione in fasce di rischio.
3) Terapia Cellulare in età pediatrica: Trapianto di Cellule
Staminali Emopoietiche autologhe ed eterologhe da midollo, sangue
periferico e cordone ombelicale.
4) Identificazione di geni coinvolti nella leucemogenesi da
proteine di fusione di MLL tramite utilizzo di tecnologia
microarray. Caratterizzazione dei targets terapeutici potenziali
per LAM-MLL in blasti leucemici di pazienti.
5) Valutazione degli effetti di farmaci inibitori di HDACs e
DNMTs in LAM con riarrangiamento di MLL. Identificazione dei
biomarcatori di risposta ai farmaci epigenetici tramite analisi con
microarray
6) Farmacogenomica delle LA pediatriche: valutazione
dell'attivita' di nuovi chemioterapici e inibitori delle tirosin
chinasi su blasti di LA e identificazione dei profili di
espressione genica che predicono la sensibilita' ai farmaci.
7) Caratterizzazione dell'effetto anti-tumorale di PNA anti-MYCN
nel medulloblastoma in vitro e in vivo in modello murino xenograft
e knockout di medulloblastoma.
8) Sperimentazione Clinica Controllata, Ricerca Operativa e
Registri di Popolazione.
9) Identificazione dei
determinanti genetici dell'asma allergica in età
pediatrica.
1) La valutazione epidemiologica della patologia oncologica
dell'età pediatrica è essenziale per lo sviluppo e la
pianificazione nazionale ed internazionale dei programmi di
assistenza sanitaria. Dal 1985 è attiva una registrazione univoca
(Mod.1.01) che avvalendosi di general use facilities e della
metodologia della Ricerca Multicentrica Avanzata offre l'ooprtunità
di catturare la quasi totalità dei casi incidenti nel nostro paese
in età 0-15 anni.
2) La Leucemia Acuta Mieloiede del bambino e
dell'adolescente rappresenta il 10% delle Leucemie Acute del
bambino e a differenza della forma Linfoblastica resta una malattia
guaribile solo nel 70% dei casi. Dal 2002 in Italia la rete
nazionale dei Centri AIEOP applica univoci criteri diagnostici di
stratificazione e terapeutici sendo il protocollo AIEOP LAM 2002/01
coordinato dal Docente. Un protocollo ad hoc è previsto per le
forme che insorgano in soggetti con Sindrome di Down.
3) La terapia Cellulare in età pediatrica ed in particolare
il Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche autologhe ed
eterologhe da midollo, sangue periferico e cordone ombelicale
rappresenta la terapia di elezione per molte situazioni cliniche di
interesse oncologico ed emaatologico del bambino. I recenti
sviluppi nella selezione del donatore e nella preparazione di
prodotti cellulari atti a prevenire complicanze
peritrapiantologiche rappresenta uno degli orizzonti sfidanti di
questo settore della trapiantologia.
4) I riarrangiamenti del gene MLL sono frequenti nelle leucemie
acute mieloidi pediatriche e conferiscono una prognosi molto
severa. L'obiettivo del progetto e' di effettuare uno screening su
tutto il genoma per identificare i geni coinvolti nella
leucemogenesi da MLL. Tre differenti geni di fusione di MLL
verranno clonati e trasdotti in cellule staminali emopoietiche e
sara' valutato il potenziale trasformante sia in vitro che in vivo.
I geni modulati dalla trasfezione di MLL saranno identificati
tramite microarray ad oligonucleotidi al fine di individuare i
pathway regolati dalle proteine di fusione oncogene e saranno
validati anche su blasti di pazienti. Tali geni verranno inoltre
valutati per il loro potenziale ruolo di target di terapie
molecolari mirate delle LAM con riarrangiamento di MLL.
5) Nuovi strumenti terapeutici sono necessari per il trattamento
delle leucemie acute mieloidi con riarrangiamenti del gene MLL
(LAM-MLL), con prognosi sfavorevole e resistenti alle terapie
convenzionali. La porzione N-terminale di MLL, mantenuta nelle
proteine di fusione, presenta un dominio di interazione con
complessi epigenetici di repressione genica (iston-deacetilasi,
HDACs, e DNA metiltransferasi, DNMTs). Recenti studi suggeriscono
un meccanismo leucemogenico basato sull'inibizione di geni
specifici per mezzo di complessi epigenetici reclutati in maniera
aberrante sui promotori dalle proteine di fusione MLL. Il progetto
si propone di indagare l'efficacia di inibitori di HDAC e DNMT sia
in vitro che in vivo in modelli di LAM-MLL e di identificare i geni
regolati da questi farmaci al fine di definire il profilo
epigenetico della leucemogenesi da MLL. Questi risultati sono
necessari per porre le basi per il disegno razionale di trial
clinici basati su farmaci epigenetici nelle LAM-MLL e per
individuare utili biomarcatori dell'efficacia di farmaci inibitori
di HDAC e DNMT nei trial clinici.
6) Le leucemie acute costituiscono circa un terzo dei tumori in
età pediatrica. E' necessario individuare nuove terapie per i casi
refrattari e recidivati, che tuttora presentano una prognosi
negativa. Il progetto si propone da un lato di identificare nuove
alterazioni molecolari nelle leucemie acute pediatriche tramite
expression profiling e whole genome array CGH nonche' e di valutare
l'attivita' di nuovi chemioterapici e farmaci inibitori delle
tirosin chinasi su blasti di LA pediatrica correlandone l'efficacia
con il profilo di espressione genica e le alterazioni genomiche.
L'obiettivo e' l'identificazione del set di alterazioni geniche che
predicono la sensibilita' ai farmaci molecolari. Ci si propone
inoltre di correlare l'andamento clinico dei pazienti con il
profilo di espressione genica, al fine di identificare i
sottogruppi molecolari a diversa prognosi. L'insieme di queste
analisi porterà all'identificazione di biomarcatori di prognosi,
risposta alla terapia e di classificazione molecolare delle LA
pediatriche.
7) I tumori pediatrici del Sistema Nervoso Centrale sono i
tumori solidi piu' frequenti dell'eta' pediatrica e sono
caratterizzati da una cattiva prognosi. Il medulloblastoma e' il
tumore cerebrale pediatrico piu' comune. Il progetto si propone di
valutare l'efficacia terapeutica di un PNA anti-gene anti-MYCN come
possibile nuova strategia terapeutica del medulloblastoma sia in
vitro che in vivo in un modello di topo transgenico che sviluppa
medulloblastoma che in modelli murini di xenograft. Sara' inoltre
analizzato il profilo di espressione genica in risposta al PNA
anti-MYCN in cellule di medulloblastoma per identificare i geni
marcatori di efficacia.
8) La sperimentazione clinica controllata (SCC) e le sue regole
soprattutto operative, sono alla base dei progressi compiuti negli
ultimi trenta anni dall'oncologia pediatrica nel nostro paese così
come nel mondo industrializzato. Dal 1982 l'interesse del docente
verso gli aspetti metodologici della SCC hanno portato alla
costituzione del Centro Operativo della Associazione Italiana di
Ematologia ed Oncologia Pediatrica (CO AIEOP) presso la Clinica
Pediatrica di Bologna dove hanno preso il vis anche numerosi
registri quali quello del Trapianto di Cellule Staminali
Emopoietiche.
9) L'asma è una malattia
multifattoriale che dipende dall'interazione fra una base genetica
predisponente e un ambiente permissivo. La ricerca dei polimorfismi
genetici predisponenti è resa più complessa dalla frequente
associazione dell'asma con molteplici manifestazioni allergiche
come la dermatite atopica e la rino-congiuntivite allergica.
L'ipotesi di base è che i geni che regolano tali manifestazioni
siano implicati ma non sufficienti per lo sviluppo dell'asma. Il
progetto si propone di identificare le varianti genetiche che
predispongono allo sviluppo di asma all'interno di una popolazione
pediatrica che manifesta sintomi allergici quali la rinite e
congiuntivite allergica. L'obiettivo è di identificare quei
polimorfismi genici che conferiscono ai bambini geneticamente
predisposti alle patologie allergiche un rischio maggiore di
sviluppare il fenotipo asmatico. Questo studio di associazione
caso-controllo, viene effettuato mediante SNP-array whole genome
che permettono la genotipizzazione di 500000 SNP per campione, su
una casistica di circa 500 bambini con manifestazioni allergiche in
collaborazione con l'Unità Operativa di Allergologia Pediatrica
della Clinica Pediatrica, Università di Bologna.
