- Nuovi agenti antiproliferativi correlati a prototipi naturali
e sintetici
- Sintesi di nuovi composti in grado di interferire con la
catena respiratoria mitocondriale.
- Sintesi e valutazione della specificità di nuovi derivati ad
azione antinfiammatoria
- Studio dell'inibizione acetilcolinesterasica da parte di nuove
molecole di sintesi
- Progettazione, sintesi e caratterizzazione biologica di
ligandi dei canali del calcio attivi sul sistema
cardiovascolare
- La principale linea di ricerca è rivolta allo sviluppo di
agenti antitumorali riconducibili alle seguenti classi:
guanilidrazoni a nucleo imidazotiazolico,
indolilmetilen-2-indolinoni e imidazotiazolilmetilen-2-indolinoni;
alcuni indolinoni sostituiti sono stati condensati, mediante un
ponte metinico, anche con il trimetossifenile, nucleo presente in
ben noti agenti antitumorali quali combretastatina,
podofillotossina e colchicina. E' stata presa in considerazione
anche la sintesi di derivati bis-indolici che ha portato alla
stesura di un brevetto. La maggior parte dei composti pubblicati ha
presentato un'interessante attività, con una inibizione del 50%
della crescita a valori di 10-7 e 10-8 M e una scarsa
tossicità. L'attività antitumorale è stata valutata in accordo con
i protocolli disponibili presso il National Cancer Institute (NCI,
Bethesda, MD) su 60 linee cellulari tumorali umane. Poiché è ormai
appurato che numerosi derivati indolici possono indurre arresto del
ciclo cellulare in fase G2/M e/o apoptosi in differenti linee
cellulari, si sono valutati gli effetti dei composti più
interessanti sulla proliferazione cellulare e sulla progressione
del ciclo in linee cellulari HT29 di adenocarcinoma del colon e su
cellule IGROV-1 di carcinoma ovarico sottoponendo i derivati a
studi di citometria a flusso. Tali prove hanno dimostrato che i
composti con bassa citotossicità possono interferire con la
progressione del ciclo cellulare, con un blocco nella fase G2/M,
senza un effetto significativo sulla polimerizzazione della
tubulina, mentre altri sembrano innescare un percorso biochimico
differente e ancora non ben identificato. Molti dei composti
innescano il fenomeno apoptotico come mostrato dall'attivazione
della caspasi almeno in cellule di carcinoma ovarico. Queste
osservazioni suggeriscono che i composti in esame possano
interferire con la proliferazione di cellule tumorali con
meccanismi d'azione multipli.
- Attualmente c'è interesse nella ricerca e sviluppo di piccole
molecole capaci di legarsi alla sequenza di basi del DNA in modo
selettivo. Inoltre la capacità di legarsi a singoli geni e poi
disattivarli ha un grande potenziale nella terapia di malattie a
base genetica (ad es. cancro), nella diagnosi e nella genomica
funzionale. Gli antibiotici antitumorali
pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine (PBD) sono una classe ben
nota di agenti in grado di legarsi al DNA con selettività di
sequenza ottenuti da specie di Streptomiceti. Il loro modo
di interagire con il DNA è unico ed è stato ampiamente studiato: si
legano all'interno del solco minore del DNA. Molti ricercatori
hanno sviluppato nuove strategie sintetiche per ottenere le PBD.
Comunque, a causa delle difficoltà sintetiche pochi analoghi delle
PBD con le relative SAR sono state pubblicate. Si è pertanto
investigato l'effetto sulla capacità di legarsi al DNA e sulla
citotossicità dovuto alla variazione dei sostituenti presenti
sull'anello aromatico A delle PBD o all'introduzione di vari
eterocicli nella struttura delle PBD.
- I farmaci antiinfiammatori COX2 selettivi attualmente in
terapia mostrano effetti collaterali indesiderati che ne limitano
l'uso, la ricerca di molecole più sicure è tuttora in corso.
Nell'ambito di questa linea di ricerca abbiamo sintetizzato e
valutato l'attività inibitoria di una serie di acidi
N-benzil-2-cloroindol-3-carbossilici. Alcuni derivati presentano
valori di inibizione della COX2 vicini a quelli del rofecoxib.
- L'enzima mitocondriale NADH (CoQ, ubiquinone, EC 1.6.99.3,
complesso I) è il più complicato e il meno compreso del complesso
della catena respiratoria. Nonostante il recente progresso negli
studi strutturali, non ci sono informazioni sul complesso I
paragonabili con i dati cristallografici disponibili per gli altri
complessi della catena respiratoria. Questa mancanza di
informazione è principalmente dovuta alla complessità del sistema.
Negli ultimi decenni l'interesse nella NADH-ubichinone reduttasi è
aumentato in conseguenza al possibile coinvolgimento nella
patogenesi delle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il
Parkinson, il diabete e l'invecchiamento. Sono note più di 60
famiglie di composti in grado di inibire il complesso I. Lo studio
è stato finalizzato alla sintesi di una serie di
imidazo[2,1-b]thiazoli e
2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoli legati attraverso uno
spaziatore metilenico al CoQ0 progettati per legarsi al sito
fisiologico dei chinoni presente nel complesso I. Questi composti
sono stati successivamente testati come inibitori dell'attività
NADH-ubichinone reduttasi nelle membrane mitocondriali.
- Attualmente una classe di farmaci utilizzati in terapia per la
cura dell'Alzheimer agisce sull'inibizione
dell'acetilcolinesterasi. La presenza di un sito periferico
nell'enzima, oltre al sito catalitico, ed il legame ai due siti,
dato da composti bisquaternari, ha portato alla progettazione e
sintesi di derivati contenenti due imidazotiazoli, separati da
spaziatori diversi. Di alcuni di questi derivati sono stati
preparati anche i sali bisammonio. L'attività inibitoria è stata
studiata con un metodo di chemiluminescenza.
- I canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti sono stati ampiamente
studiati a causa delle loro importanti funzioni. Sono disponibili
molti farmaci noti per interagire con questi canali. I bloccanti
del canale del calcio di tipo L hanno guadagnato un ruolo chiave
nel trattamento di diverse patologie cardiovascolari. Le
1,4-diidropiridine hanno una interessante struttura in grado di
interagire con una ampia varietà di canali e di recettori; il loro
nucleo è un esempio di una "struttura privilegiata" che con le
appropriate modifiche molecolari può essere diretto a tessuti
diversi dal punto di vista farmacologico. La ricerca è stata
indirizzata alla sintesi e alla caratterizzazione di un congruo
numero di 1,4-didiropiridine con differenti eterocicli in posizione
4 e al conseguente studio funzionale in vitro su tessuti
cardiaci e su muscolatura liscia (vascolare e non).
