Abstract
La malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD), a tutt’oggi senza cure e nuovi trattamenti all’orizzonte, sta diventando una delle sfide più grandi del nostro secolo. Questo è dovuto alla sua complessità: AD non deriva dal deficit di un singolo gene/proteina, piuttosto è causata dal collasso sistemico dei network cerebrali. Tale visione di “network medicine” supporta fortemente il paradigma della scoperta dei farmaci basato sulla POLIFARMACOLOGIA. La polifarmacologia può agire su molteplici bersagli appartenenti al network alla base dell’AD tramite la combinazione di più farmaci: tuttavia, come sviluppare in maniera efficace nuovi trattamenti polifarmacologici e come somministrarli con successo ai pazienti, rimane una sfida irrisolta. BD4AP ha l’obbiettivo di potenziare la polifarmacologia per l’AD tramite: (1) l’uso dei BIG DATA unitamente a (2) una applicazione di ARTIFICIAL INTELLIGENCE (AI), combinata con (3) la fase sperimentale di DRUG DISCOVERY. RISULTATI ATTESI Sfrutteremo i seguenti BIG DATA disponibili per AD: (i) genomici, incluso lo studio di associazioni su tutto il genoma, sequenziamento di tutto il genoma/esoma, sequenziamento genico mirato, e genomica funzionale (per esempio, NIAGADS, AlzGene); (ii) trascrittomici, inclusa l’espressione genica dei microarrays e il sequenziamento dell’RNA (per esempio, AMP-AD, MOUSEAC); (iii) radiomici, per esempio neuroimaging cerebrale (MRI and PET in ADNI); (iv) farmacogenomici (inclusa la rete di interazioni farmaco-bersaglio e il trascrittoma indotto da farmaci [firme farmaco-gene]), e (v) interattomici, cioè, interazioni proteina-proteina (PPIs) (per esempio BioGRID, HPRD, Interactome3D, STRING, MINT,161 and IntAc). Si procederà a garantire la qualità di questi dati attraverso la cura e la preelaborazione degli stessi. Questi dati di alta qualità saranno poi utilizzati per sviluppare algoritmi AI (metodi di machine learning e deep learning) e creare modelli predittivi in grado di portare all’IDENTIFICAZIONE DI NUOVI BERSAGLI FARMACOLOGICI all’interno dell’interattoma. Verrà identificato un “modulo patologico basato sul network (Network-based disease module)”, cioè una combinazione di 2 bersagli molecolari appartenenti al network della malattia, su cui direzionare approcci di drug discovery. Questo modulo potrebbe imitare specifici endofenotipi della malattia (per esempio, tau, neuroinfiammazione, stress ossidativo, disfunzioni mitocondriali), ma anche coinvolgere molti di essi. Approcci in silico di riposizionamento di farmaci permetteranno di predire quali piccole molecole già esistenti possano interagire con i target identificati. Il riposizionamento dei farmaci verrà eseguito attraverso metodologie basate sul network (per esempio misure di prossimità e edge prediction). I (Big) Data, sia per i farmaci che per i bersagli, verranno recuperati da database accessibili, vale a dire, PubChem, DrugBank, ChEMBL, ChemSpider, UniProt. In questo modo, verranno proposte nuove combinazioni di farmaci, con una chiara riduzione di tempo, costi e possibilità di fallimento. Una volta identificate, le nuove molecole verranno acquistate dai rivenditori disponibili e verranno sottoposte a screening in silico per determinare il loro profilo drug-like a livello del sistema nervoso centrale. Prima di sottoporre i composti riposizionati (commerciali) a studi biologici mirati all’ottenimento della proof of concept (in collaborazione), verranno eseguiti degli studi di controllo qualità (sperimentali) per garantire che la loro caratterizzazione sia completa (esperimenti 1D e 2D, HR-MS) e che la loro purezza sia >95% (LC-MS). Inoltre, verrà eseguita una iniziale caratterizzazione farmacocinetica per confermare sperimentalmente le proprietà predette.
Dettagli del progetto
Responsabile scientifico: Maria Laura Bolognesi
Strutture Unibo coinvolte:
Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie
Coordinatore:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Contributo totale di progetto: Euro (EUR) 86.743,44
Durata del progetto in mesi: 36
