Abstract
L’involucro nucleare è collegato fisicamente al citoscheletro tramite microfilamenti di actina contrattili che formano una struttura a cupola detta “actin cap perinucleare”, che regola l’architettura nucleare. La compromissione dell’ actin cap è stata implicata nella trasformazione oncogenica. Il complesso meccano-trasduttore YAP/TAZ svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell’integrità dell’involucro nucleare, in parte regolando l’espressione di lamin B1 e ACTR2. Risultati preliminari mostrano che l’iperattivazione del recettore MET induce un anomalo riarrangiamento dell’actina perinucleare, con aumento dell’altezza nucleare e riduzione della localizzazione nucleare di YAP1, mentre il knockout di MET ripristina una actin cap funzionale. Inoltre, la sovraespressione di Sema6C normalizza parzialmente l’actin cap tramite l’attivazione di YAP1. Oltre al cancro, la segnalazione YAP/TAZ regola l’angiogenesi e la funzione della barriera vascolare; in particolare, Latrophilin 2 (LPHN2) inibisce la traslocazione nucleare di YAP/TAZ e l’estravasazione delle cellule tumorali in modelli di zebrafish. Questo progetto mira a svelare i meccanismi dipendenti da YAP1 che controllano l’organizzazione della actin cap perinucleare in cellule tumorali e normali.
Risultati raggiunti
Il nucleo, che contiene il materiale genetico della cellula, è fisicamente collegato all'impalcatura esterna della cellula attraverso una rete di filamenti di actina. Questi filamenti formano una impalcatura specializzata chiamata cappuccio perinucleare di actina (perinuclear actin cap), che contribuisce a mantenere la forma del nucleo e regola funzioni cellulari essenziali, come il movimento, l’invasione e l'orientamento delle cellule. Alterazioni di questa struttura sono state associate allo sviluppo del cancro e a una ridotta capacità delle cellule di rispondere agli stimoli meccanici provenienti dall'ambiente circostante. Il progetto ha studiato come i recettori di membrana e piccole molecole regolatrici, chiamate microRNA, controllino l'organizzazione del cappuccio perinucleare di actina e come questi meccanismi influenzino l'integrità del nucleo, la capacità di accumulare danni al DNA, la migrazione cellulare, la diffusione metastatica e la risposta alle terapie antitumorali. Il progetto ha riunito quattro unità di ricerca appartenenti a quattro università italiane: l'Università di Bologna, l'Università Cattolica del Sacro Cuore, l'Università di Torino e Sapienza Università di Roma. Nel corso del progetto, il consorzio ha sviluppato con successo modelli cellulari innovativi per studiare il cappuccio perinucleare di actina e i meccanismi che ne regolano l'organizzazione. Questi modelli sono stati utilizzati per analizzare come le alterazioni del cappuccio perinucleare di actina influenzino la migrazione cellulare attraverso microcanali, grazie a devices di microfluidica che mimano il contesto tumorale in vivo. Infatti, durante il processo di metastatizzazione, le cellule tumorali incontrano restrizioni fisiche limitanti, e devono attivamente modificare la propria architettura per riuscire ad attraversare efficacemente microambienti confinati. Durante esperimenti di live-cell imaging, il movimento delle cellule e l’integrità del nucleo sono stati monitorati in tempo reale per comprendere il ruolo del cappuccio di actina perinucleare nel modulare i livelli di stress meccanico dovuti al processo di disseminazione metastatica. L’organizzazione dell’actina perinucleare è stata anche associata allo stato di integrità della barriera endoteliale dei vasi sanguigni e all’efficacia delle terapie mirate, valutando come l’insorgenza di tolleranza a farmaci antitumorali possa essere condizionata dalla funzionalità del perinuclear actin cap. Nel complesso, il progetto ha contribuito ad ampliare le conoscenze sui meccanismi che favoriscono la progressione metastatica del tumore e potrà supportare lo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci.Project details
Unibo Team Leader: Mattia Lauriola
Unibo involved Department/s:
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Coordinator:
ALMA MATER STUDIORUM - Università di Bologna(Italy)
Total Eu Contribution: Euro (EUR) 224.619,00
Total Unibo Contribution: Euro (EUR) 83.357,00
Project Duration in months: 24
Start Date:
30/11/2023
End Date:
28/02/2026
