Immunoprevenzione e terapia integrata di tumori e metastasi HER-2+

Referente del progetto: Pier Luigi Lollini

Il sistema immunitario può contrastare lo sviluppo del tumore al seno. Il progetto si propone di sviluppare in senso applicativo nuove idee di prevenzione e terapia immunologica dei tumori mammari, in particolare per i casi che esprimono il gene HER-2.

Dettaglio della ricerca

Lo scopo del progetto è colmare il divario tra studi di base e applicazioni cliniche nei tumori HER-2+, utilizzando nuove strategie e modelli di prevenzione e terapia basati su HER-2 umano.
Le strategie di immunoprevenzione possono bloccare la cancerogenesi e prevenire l'insorgenza dei tumori (Nat. Rev. Cancer 6: 204, 2006). Abbiamo progettato un efficace vaccino anti-HER-2 denominato Triplex che combina il prodotto di HER-2 p185, l’interleuchina 12 e molecole di istocompatibilità di classe 1 allogeniche. Il vaccino protegge i topi transgenici HER-2/neu dal carcinoma mammario, allungando notevolmente la loro aspettativa di vita (J. Exp Med 194: 1195, 2001; Cancer Res 64: 4001, 2004). Il vaccino Triplex è efficace anche contro le micrometastasi, in particolare in combinazione con la deplezione dei linfociti  T regolatori (Treg) (Cancer Res 67:. 11037, 2007). L'efficacia del vaccino Triplex dipende dall'intensità del protocollo di vaccinazione, tuttavia l’idea di  vaccinazioni periodiche per tutta la vita ha uno scarso valore traslazionale, inoltre l'efficacia del vaccino cala con l'età.
Il progetto si sviluppa lungo quattro direttrici:

a) Nuovi meccanismi immunologici e nuovi adiuvanti per l'immunoprevenzione dei tumori.
L'obiettivo è combinare il vaccino triplex con inibitori dei linfociti T regolatori e con attivatori delle cellule NK e NKT per migliorare la persistenza delle risposte immuni, in particolare nell'invecchiamento.

b) Oncoantigeni solubili.
Gli oncoantigeni sono antigeni tumorali necessari per la crescita tumorale e sono bersaglio di anticorpi (Nat. Rev. Cancer 6:204, 2006). L'obiettivo è produrre vaccini a DNA contro oncoantigeni solubili, quali i fattori di crescita insulino-simili (IGF), e contro i loro recettori, e valutarne l'efficacia nella sindrome neoplastica dei topi transgenici per HER-2 e knockout per p53.

c) Strategie immunitarie contro i carcinomi mammari causati dal gene HER-2 umano.
La disponibilità di topi transgenici per l'oncogene HER-2 umano permetterà di studiare l'efficacia di vaccini e virus oncolitici in un modello di carcinoma mammario che esprime un bersaglio molecolare identico ai tumori umani.

d) Diffusione metastatica di carcinomi mammari umani HER2+ e terapie anti-metastatiche.
Un nuovo modello di topi immunodeficienti (Rag2-/-;Il2rg-/-) consente studi realistici della diffusione metastatica dei tumori umani (Eur. J. Cancer 46: 659, 2010). Studieremo nei topi Rag2-/-;Il2rg-/- i pattern di metastatizzazione dei carcinomi mammari umani e valuteremo l'efficacia di diverse strategie anti-metastatiche, sia immunologiche (trasferimento da donatori immunocompetenti di cellule o molecole del sistema immunitario), sia farmacologiche (inibitori di PI3K).

Durata

Dal 31/12/2010 al 30/12/2014