1) Genetics-driven targeted management of lymphoid malignancies - 2) Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a bench-to-bedside approach

Referente Unibo dei progetti: Stefano Pileri

Entrambi i progetti hanno quale oggetto lo studio traslazionale di patologie, i linfomi a cellule T periferiche (PTCL) e la neoplasia blastica di derivazione dalle cellule plasmocitoidi dendritiche (BDCPN), che hanno nella massima parte dei casi un decorso rapidamente fatale, quando trattate con le chemioterapie convenzionali.
Obiettivo principale è mettere a punto terapie innovative personalizzate.

Dettagli delle ricerche

La ricerca in ambito neoplastico è attualmente volta alla definizione dei meccanismi molecolari che sottendono alla predisposizione, all'insorgenza, alla progressione ed alla chemio-resistenza dei diversi tipi di tumore.
Ciò comporta l'impiego di tecniche ad altissima definizione, fra le quali il sequenziamento massivo del genoma. A quest'ultimo riguardo, si ricorda come il primo sequenziamento del genoma umano, completato nel 2003, abbia richiesto 13 anni di lavoro ed un investimento pari a 3 miliardi di dollari.
Lo sviluppo delle tecnologie consente oggi di eseguire la stessa operazione nell'arco di una settimana con un costo dell'ordine di poche migliaia di euro. L'identificazione delle lesioni elementari, che occorrono in una certa categoria di tumori, potendo presentare tuttavia delle importanti variazioni nei singoli Pazienti, consente di sviluppare nuove strategie terapeutiche, estremamente mirate (c.d. tailored therapy o terapia personalizzata), che vengono prima testate in modelli sperimentali, fra i quali il topo transgenico. Ciò è quanto viene comunemente indicato quale “ricerca traslazionale”, nella quale le informazioni passano dal bancone del laboratorio al letto del Malato. In tale ambito, le neoplasie del sangue e del tessuto linfatico hanno svolto un ruolo pivotale, avendo la ricerca ad esse connessa tradizionalmente anticipato di un decennio quella relativa alle neoplasie solide. L'attività di seguito sintetizzata, realizzata grazie all'apporto fondamentale
dell'Associazione Italiana perla Ricerca sul Cancro (AIRC), si inserisce a pieno titolo in tale filone innovativo che riguarda i linfomi e le leucemie.
Inoltre, sono stati condotti alcuni studi correlativi, quali quelli dedicati alla leucemia linfatica cronica ed al linfoma di Burkitt, coerenti con le tematiche di altre Unità di ricerca comprese nel finanziamento AIRC 5x1000. I due progetti hanno finora prodotto 20 lavori elencati di seguito, per un valore totale di fattore di impatto pari a 203,670 (valore medio per lavoro: 10,183).
In particolare, gli studi condotti sui PTCL hanno portato allo sviluppo di strumenti molecolari che consentono l’accurata classificazione degli stessi, spesso difficile con l’uso di approcci convenzionali. Ciò ha un’importante ricaduta pratica, dal momento che le diverse varietà di PTCL comportano giudizi prognostici dissimili e, conseguentemente, atteggiamenti terapeutici diversificati. In tale ambito, si segnalano tre importanti contributi. Due di questi si ricollegano alla sovra-espressione del gene che codifica per PDGFRα e hanno dimostrato, rispettivamente, come il fenomeno sia riconducibile ad un meccanismo autocrino e comporti la sensibilità in vitro ed in vivo agli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI). Sulla base di quest’ultima osservazione, è in via di attivazione un trial di fase II con un TKI di seconda generazione, il Dasatinib. La terza osservazione attiene alla determinazione dell’espressione della molecola CD30 nei PTCL a morfologia non anaplastica. Tale molecola, che è costituzionalmente presente nei linfomi T a grandi cellule anaplastiche (ALK+ ed ALK-), rappresenta il bersaglio per il Brentuximab-Vedotin (BV), un anticorpo anti-CD30 umanizzato, coniugato con monometil-auristatina E.Esaminando 215 casi, si è rilevato comela molecola CD30 sia espressa in una quota rilevante di cellule neoplastiche (fino al 100%) in circa la metà dei PTCL non anaplastici, rendendo l’impiego del BVpotenzialmente utileanche in questi ultimi.
Per quanto riguardala BPDCN, grazie ad una collaborazione internazionale coordinata dal gruppo di ricerca di Bologna, è stato condotto il primo studio con tecniche molecolari ad alta resa su ampia casistica, integrato dal confronto con: 1) la controparte normale dalla quale il processo deriva, 2) la linea CAL1, ottenuta da un tumore di tale tipo, 3) i progenitori mieloidi e linfoidi, 4) le leucemie acute mieloblastiche (AML) e linfoblastiche (ALL). Da tale analisi sono scaturiti i seguenti risultati: a) la BPDCNderiva da elementi dendritici plasmocitoidi resting, riconoscendo natura mieloide; b) il processo ha un pari numero di geni deregolati in comune con AML ed ALL, fatto che costituisce la probabile spiegazione della sensibilità alle terapie per le leucemie acute linfoidi, nonostante la sua derivazione mieloide; c) a differenza della controparte normale, gli elementi neoplastici hanno una importante spinta proliferativa e sono protetti nei confronti dell’apoptosi (cioè crescono rapidamente, senza morire); d) ciò è almeno in parte riconducibile all’attivazione costitutiva della via dei fattori di trascrizione NF-κB, la quale rende le cellule neoplastiche sensibili ad inibitori selettivi, fra i quali il Velcade, come dimostrato con diversi approcci sperimentali nella linea cellulare CAL1.

Durata

Genetics-driven targeted management of lymphoid malignancies: II semestre 2010 – I semestre 2015
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a bench-to-bedside approach: II semestre 2012 – I semestre 2014