11777 - CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA II

Conoscenze e abilità da conseguire

Al termine del corso, lo studente possiede le conoscenze delle principali classi di farmaci che interagiscono con i recettori dei neurotrasmettitori del sistema nervoso autonomo, dei recettori intracellulari e con l'apparato cardiovascolare. In particolare, lo studente ha le competenze fondamentali concernenti la progettazione, la sintesi, lo studio dei meccanismi d'azione a livello molecolare, le relazioni struttura-attività biologica nonché l'utilizzazione e gli aspetti chimico-tossicologici delle principali classi di farmaci.

Contenuti

Modulo 1 (7 CFU):

PARTE GENERALE

Concetto di recettore. Famiglie di recettori. I legami del complesso farmaco-recettore. L'attivazione dei recettori: teorie recettoriali. Antagonismo competitivo e non-competitivo. Agonismo inverso.

PARTE SPECIALE

Sistema colinergico: Acetilcolina (ACh), biosintesi, metabolismo, relazioni struttura-attività (SAR). Sottotipi di recettori colinergici. Interazioni dell'ACh.

Agonisti muscarinici, SAR muscarina.

Antagonisti muscarinici: SAR atropina e analoghi, derivati sintetici. Sintesi generale degli esteri. Antagonisti selettivi per i sottotipi recettoriali. intesi pirenzepina, metoctramina.

Agonisti nicotinici: SAR nicotina e analoghi

Antagonisti nicotinici. Ganglioplegici, esempi, SAR, sintesi pempidina. Curari, esempi, SAR, sintesi succinilcolina, pancuronio.

Anticolinesterasici: Meccanismo di idrolisi enzimatica dell'acetilcolina. Carbammati e inibitori reversibili (Fisostigmina, tacrina, donepezil) esempi, sintesi carbammati: neostigmina/edrofonio, sintesi tacrina, SAR inibitori irreversibili (organofosforici).

Sistema Adrenergico: Biosintesi e metabolismo catecolammine. Sottotipi di recettore adrenergico. A e NA ed interazioni recettoriali.

Agonisti alfa-adrenergici. Feniletilammine, imidazoline, SAR, esempi. Decongestionanti nasali, Anoressizzanti, Amfetamina ed Efedrina. SAR, sintesi adrenalina, etilefrina, sintesi imidazoline, clonidina.

Antagonisti alfa-adrenergici. Alcaloidi indolici, alcaloidi dell'ergot, derivati imidazolinici, derivati chinazolinici (sintesi prazosina), derivati benzodiossanici, aloalchilammine, tetrammine disolfuro: SAR

Agonisti beta-adrenergici. Sviluppo, SAR, sintesi terbutalina, salbutamolo.

Antagonisti beta-adrenergici. Sviluppo, SAR ariletanolammine e arilossi-propanolammine, sintesi S-practololo.

Sistema istaminergico: Biosintesi e metabolismo istamina, proprietà chimiche, sottotipi di recettori istaminergici, agonisti.

Anti-istaminici H1: anti-istaminici di I generazione: derivati etilendiamminici, SAR, sintesi tripelenamina; derivati etanolamminici, SAR, sintesi difenidramina; derivati propilamminici, SAR sintesi clorfenamina. Anti-istaminici di II generazione.

Inibitori del rilascio di istamina: Cromoglicato di sodio, SAR, sintesi

Anti-istaminici H2, Derivati imidazolici: SAR, sintesi cimetidina; derivati dimetilamminofuranici: SAR, sintesi ranitidina; derivati guanidinotiazolici, derivati piperidinometilfenossi: SAR. Composti diarilici: SAR.

Antisecretori non anti-istaminici: omeprazolo, SAR e meccanismo di inibizione della pompa acida gastrica.

Ormoni Steroidei: Struttura, biosintesi (inibitori della biosintesi del colesterolo, statine), recettori per gli steroidi.

Estrogeni: strutture, SAR, estrogeni naturali e sintetici, sintesi dietilstilbestrolo.

Antiestrogeni: antagonisti recettoriali e SERM, derivati trifeniletilenici, tamossifene, raloxifene e analoghi, SAR, sintesi tamossifene. Inibitori dell'aromatasi steroidei e non steroidei, esempi e SAR.

Progestativi: strutture, SAR, derivati semisintetici. Mifepristone. Contraccettivi. Sintesi del norgestrel.

Androgeni e anabolizzanti: strutture, SAR.

Antiandrogeni: antagonisti recettoriali e SARM: ciproterone, flutamide. Inibitori della biosintesi: abiraterone e finasteride.

Corticosteroidi: mineralcorticoidi, glucocorticoidi, esempi, SAR.

Modulo 2 (3CFU):

Farmaci usati nelle scompenso cardiaco

Approcci terapeutici

1. Glicosidi cardioattivi (digitalici): chimica dei glicosidi cardioattivi. Derivati della digitale. Derivati dello strofanto. Derivati della scilla. Derivati della thevetia. Meccanismo d’azione dei glicosidi cardioattivi.

2. La superfamiglia delle fosfodiesterasi. Inibitori pirimidinonici (Amrinone, Milrinone). Inibitori non pirimidinonici. Inibitori delle fosfodiesterasi per la disfunzione erettile. Sviluppo del sildenafil.

Calcio antagonisti

Canali del calcio voltaggio-dipendenti (voc): classificazione. Effetti indotti dai farmaci calcio antagonisti. ADME. Meccanismo d’azione. SAR.

I farmaci calcio-antagonisti:

a) 1,4-diidropiridinici: nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nimodipina, amlodipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, isradipina, lercandipina, manidipina, nivaldipina, palonidipina, azelnidipina.

b) benzotiazepinici: diltiazem.

c) fenilalchilamminici: verapamil, gallopamil.

Farmaci antianginosi

Classificazione dell’angina pectoris e approcci terapeutici.

a) Nitrati e nitriti organici: Nitroglicerina, Isoamile nitrato, Isosorbide dinitrato, Eritritile tetranitrato, Pentaeritritolo tetranitrato. Meccanismo di azione dei nitroderivati. Molsidomina.

b) Coronodilatatori: Dipiridamolo, Idralazina e derivati, Derivati della khellina: a struttura benzofuranica (amiodarone), a struttura crominica (Eflossato, Carbocromene)

c) Attivatori dei canali del potassio: benzopirani, scoperta del cromakalin, SAR, cianoguanidine (pinacidil), tioformamidi (aprikalim).

d) Calcio antagonisti e β-antagonisti utilizzati nel trattamento dell’angina.

Farmaci antiaritmici

Classificazione di Sugh e Vaugham Williams, meccanismi d'azione. Principali esponenti di ogni classe.

Classe I: chinidina, procainamide, disopiramide, tocainide, mexiletina, fenitoina, flecainide, propafenone.

Classe II: antagonisti recettore B-adrenergici.

Classe III: amiodarone,satololo, dofetilide, bretilio tosilato.

Classe IV: verapamil, diltiazem, bepridil.

Diuretici

Diuretici osmotici, diuretici solfonamidici, inibitori dell'anidrasi carbonica, diuretici xantinici. Diuretici tiazidici: SAR, clorotiazide, idroclorotiazide, meticlotiazide, triclorometiazide, idroflumetazide, bendroflumetazide, indapamide, clortalidone. Derivati dell'acido sulfamoilbenzoico: esempi, SAR, sintesi furosemide. Derivati carbonilici alfa-beta insaturi: SAR, acido etacrinico. Diuretici risparmiatori di potassio: antialdosteronici: SAR, spironolattone; bloccanti degli EnaC: amiloride, triamterene, SAR.

Ipolipidemizzanti

Cenni sul metabolismo lipidico. Aspetti generali dei meccanismi di trasporto dei lipidi dislipidemie.

Farmaci che riducono l’ipertrigliceridemia: fibrati (clofibrato), acido nicotinico (niacina).

Farmaci che riducono l’ipercolesterolemia: statine, resine che legano gli acidi biliari, ezetimibe, probucolo

Statine di prima generazione: mevastatina, lovastatina, pravastatina

Statine di seconda generazione: simvastatina

Statine di terza generazione: fluvastatina

Statine di quarta generazione cerivastatina, atorvastatina

Statine di quinta generazione rosuvastatina

Testi/Bibliografia

G.L. PATRICK, Chimica Farmaceutica, III Edizione italiana, EdiSES, Napoli, 2015.

A. GASCO, F. GUALTIERI, C. MELCHIORRE, Chimica Farmaceutica, CEA, Milano, 2015

J. M. BEALE, J. H. BLOCK, Wilson & Gisvold - Chimica farmaceutica, I Edizione italiana, CEA, Milano, 2014.

D.A. WILLIAMS, T.L. LEMKE, Foye's Principi di Chimica Farmaceutica, VI Edizione italiana, Piccin, Padova, 2014.

D. LEDNICER, L.A. MITSCHER, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, voll. 1-6, John Wiley & Sons, New York, 1977, 1980, 1984, 1990, 1995, 1999.

C. Melchiorre, A. Minarini, M. Recanatini, V. Tumiatti, M.L. Bolognesi - I recettori colinergici - CLUEB, Bologna, 1997.

Appunti e diapositive di lezione.

Metodi didattici

Il Corso è tenuto in lingua italiana e prevede attività teorica frontale

Modalità di verifica e valutazione dell'apprendimento

La prova di verifica dell'apprendimento è orale. Essa mira a valutare il livello di conoscenza, a) dei concetti base della Chimica farmaceutica dei recettori, b) degli aspetti fondamentali riguardanti la progettazione, la sintesi, i meccanismi d'azione a livello molecolare e le relazioni struttura-attività delle classi di farmaci illustrate durante il corso. Si articolerà su tre domande. Il giudizio complessivo determinerà il voto finale in trentesimi.

Allo studente verrà richiesto, come prova preliminare, di descrivere due sintesi di farmaci tra quelle in programma. Se questa prova sarà superata, l'esame proseguirà con un colloquio sugli altri argomenti del corso (solitamente il giorno successivo).

Eventuali modalità alternative previste per i soli studenti frequentanti (prove in itinere) verranno comunicate durante la prime lezioni del corso.

Strumenti a supporto della didattica

Videoproiettore, PC.

Orario di ricevimento

Consulta il sito web di Maria Laura Bolognesi

Consulta il sito web di Alberto Leoni